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【ASCO 2015】MMR与免疫治疗的那些事——CRC免疫治疗再解读

作者:陈功 刘静 来源: 中国医学论坛报今日肿瘤 发布时间:2015-06-04 13:57:53 今日访问/总访问:1|1728

             图 陈功教授(左)和刘静教授(右)

 

随着抗PD-1/PD-L1免疫治疗在黑色素瘤和非小细胞肺癌(NSCLC)等领域取得巨大成功,2013年12月《科学》(Science)杂志将癌症免疫治疗列为十大科学突破之首,从此免疫治疗成为癌症治疗的“超级明星”。即便是在“众星云集”的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上也不例外,免疫治疗仍是本届年会的最大亮点。

虽然今年ASCO在全体大会上也公布了几项免疫治疗研究结果,但笔者认为,于当地时间5月30日免疫治疗专场口头报告的、来自约翰·霍普金斯医院(John Hopkins Hospital)的、基于基因错配修复(MMR)状态的晚期癌症抗PD-1免疫治疗的NCT010876511研究(Le,et al;LBA100,2015 ASCO),尽管只是一项41例的单臂、Ⅱ期研究,却是此次年会免疫治疗研究中最重要的突破。

为何会这样说呢?因为这项研究开启了免疫治疗的另一个新时代——基于基因富集的免疫治疗,为那些传统化疗、靶向治疗乃至未加富集免疫治疗均无效的晚期癌症重现曙光。ASCO学术委员会主席Venook教授就将该研究评为最大的亮点。而另一事件的发生,让我们更加无法轻视这项小型的Ⅱ期临床研究——该研究在ASCO年会进行口头报告的同一天(5月30日),报告一结束,全球最顶尖的医学期刊《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)就在线发表了这项研究的全文(Le,et al. N Engl J Med,2015;May 30;DOI:10.1056/NEJMoa1500596)。笔者以为,N Engl J Med的举动已经很明显地将该研究定位为免疫治疗的一个重要里程碑。


为何“盯上”MMR?

回顾之前抗PD-1/PD-L1治疗在转移性结直肠癌(mCRC)中的尝试,多以失败告终。与其他实体肿瘤如黑色素瘤、肾癌和NSCLC等不同,mCRC患者中仅有极个别对治疗有反应。因此,mCRC一直被认为是对免疫治疗不敏感的肿瘤。然而,国内外学者并没有彻底放弃这一疾病,始终在寻找可能从免疫治疗中获益的蛛丝马迹。这一次,同样的治疗方法、同样的药物、同样的疾病,仅仅因为有基因分型的筛选,就取得了巨大成功。与多年前通过KRAS基因筛选而确定抗表皮生长因子受体(EGFR)靶向治疗在晚期结直肠癌(CRC)的疗效一样,分子标志物指导下的人群富集再次发挥了关键作用。那么,研究者是如何想到MMR的呢?

从N Engl J Med发表研究论文中的背景来分析,以下几点很重要:

重视罕见典型病例的特征分析。2010年和2012年进行的抗PD-1抗体MDX-1106(即nivolumab)的Ⅰ期研究长期随访结果中(2010,J Clin Oncol;2012,N Engl J Med),纳入的33例mCRC患者中仅1例对治疗有反应,但是疗效十分惊人,为完全缓解(CR)且持续3年。基于此,研究者开始思考这例患者有何特殊之处;同时,上述结果也提示,这一特殊群体可能很少(<5%)。

免疫治疗起效的共性。肿瘤细胞突变会产生新的表位(new epitope),即新生抗原(neo-antigen),这些新生抗原与机体的正常抗原在结构上有很大不同,相当于给肿瘤细胞加上一个“标签”,使肿瘤细胞更容易被当作“外来抗原”而被免疫系统识别。这些现象均指向了一个共同的可能——过度突变产生的新生抗原被机体自身免疫系统识别,是抗PD1/PD-L1免疫治疗发挥作用的重要前提和关键所在。

其他有效瘤种的启示。这种过度突变与免疫治疗疗效相关并非偶然现象,既往应用CTLA-4抗体治疗黑色素瘤及PD-1抗体治疗NSCLC的研究中也都观察到了类似的现象,即高突变肿瘤对免疫治疗的反应更好——分别由于紫外线诱导和吸烟诱导,黑色素瘤和NSCLC均伴有过度突变,而这两个瘤种是目前对抗PD-1/PD-L1免疫治疗疗效最好的。

结合上述几点,研究者推测MMR突变可能与抗PD-1免疫治疗有关。首先,晚期CRC患者的MMR缺陷(dMMR)/高度微卫星不稳定性(MSI-H)比例较低(<5%),这一比例与mCRC患者从免疫治疗中获益的百分比相近;其次,由于dMMR导致的微卫星不稳定性(MSI)使肿瘤内部更容易发生体细胞突变,其突变基因的数量是MMR正常(pMMR)肿瘤的10倍甚至100倍;最后,研究者进一步分析发现,抗PD-1免疫治疗后疗效为CR的唯一一例mCRC患者确实为MSI-H表型(2012,Clin Cancer Res),且肿瘤周围浸润的淋巴细胞及巨噬细胞表面检测到PD-L1表达。基于以上证据支持,一个伟大的假设产生,即MMR与抗PD-1/PD-L1治疗之间很可能存在某种内在联系。研究者随即开始用试验来证实这个假说,于是就有了今天我们看到的这项Ⅱ期临床研究。


MMR是如何影响免疫治疗的?

事实上,dMMR与免疫系统之间的关联并不是凭空想象,dMMR激活免疫系统也不是一个全新的概念。病理上观察到的dMMR结肠癌患者常伴有更多的淋巴细胞浸润和富含细胞因子的肿瘤微环境(即MSI-H样病理特征),这便很好地解释了dMMR与免疫系统的关系,提示dMMR可能诱导抗肿瘤免疫反应发生,这一理论在很长一段时间里都用来解释dMMR早期CRC的预后较好。

MMR突变如何让肿瘤成为免疫系统的靶子呢?如前所述,MMR突变导致的MSI会使肿瘤产生大量的体细胞突变,进而产生大量新抗原,从而能够轻易被免疫系统识别。然而,dMMR诱发的新生抗原被免疫系统识别只是抗肿瘤免疫的第一步,免疫系统能否被进一步激活并发挥抗肿瘤效应,还受到诸多因素的制约。近期研究发现,在肿瘤微环境中可以表达很多的免疫监测点相关配体,如PD-1、PD-L1、CTLA-4等,使这一原本被dMMR激活的免疫微环境受到了抑制信号的干扰,因此处于一种“停滞”状态,就像一辆高速行驶的列车被踩住了“刹车”一样。而PD-1/PD-L1之所以被称为“免疫监测点”,是因为这一通路被激活后可以抑制活化T细胞的功能,正如列车的“刹车”;抗PD-1/PD-L1治疗解除了T细胞的免疫抑制,相当于松开“刹车”,免疫系统得以全面启动,最终实现对肿瘤细胞的攻击和清除。

dMMR与免疫治疗的关联可能通过以下途径实现:①dMMR引起的MSI诱发了更多的基因突变,从而产生新生抗原;②这些新生抗原由于结构异常而更容易被机体自身免疫系统识别,启动抗肿瘤免疫;③肿瘤微环境中的免疫抑制因子激活了T细胞的PD-1/PD-L1通路,使T细胞活性受到抑制;④阻断PD-1/PD-L1通路可以解除免疫抑制状态,使免疫系统得以全面对肿瘤细胞展开攻击,最终实现对肿瘤细胞的清除。


MMR之后,如何寻找免疫治疗的富集手段?

作为新型的治疗手段,免疫治疗并不是所有肿瘤、所有患者均适用,如何富集有效人群,是接下来我们所面临的问题,而基于MMR状态的成功探索开辟了另外一种思路。

从现有资料分析,MMR突变后很好地修饰了肿瘤的免疫状态,使其更容易被机体免疫系统识别,这在本研究中得到很好的反映。首先,对于同一种疾病——晚期CRC,从临床疗效来反推,发现dMMR与pMMR对肿瘤的免疫修饰是完全不同的;其次,本研究中除了dMMR的CRC外,纳入的其他dMMR肿瘤也对抗PD-1治疗有很好的疗效,这些肿瘤包括子宫内膜癌、胃癌、胆管癌、胰腺癌、卵巢癌、前列腺癌和小肠肿瘤,多为Lynch综合征相关的癌瘤,提示这些疾病虽然来源不同,但由于在基因水平存在dMMR这一共性,所以对同一种治疗模式有效。

然而,dMMR在其他恶性肿瘤如黑色素瘤和NSCLC中的发生率很低,这些肿瘤对抗PD-1/PD-L1治疗的高度有效性显然不能用dMMR来解释。虽然在黑色素瘤和NSCLC研究中也观察到了突变数量与疗效相关,提示突变产生的新生抗原可能是免疫治疗的潜在疗效预测指标,但这背后一定存在某种不同于MMR的免疫修饰机制。

同理,在pMMR的CRC及其他诸多对现行免疫治疗无效的癌瘤来说,探索更佳的免疫修饰机制是打开免疫治疗成功之门的钥匙。而dMMR的研究故事,无疑为免疫治疗未来发展提供了新的思路。

 

 

                 

                  (文章来源于《中国医学论坛报今日肿瘤》)