网站地图
首页 > 业内新闻 > 【CSCO 2017】陈功教授:“不仅要改变‘警察’,改造‘小偷’更是结直肠癌免疫治疗未来探索发展方向”

【CSCO 2017】陈功教授:“不仅要改变‘警察’,改造‘小偷’更是结直肠癌免疫治疗未来探索发展方向”

作者:姜翠 来源:医脉通 发布时间:2017-10-11 10:45:14 今日访问/总访问:2|210

2017年9月29日,第二十届全国临床肿瘤学大会暨2017年CSCO学术年会(CSCO 2017)期间,医脉通肿瘤科有幸邀请到了中山肿瘤防治中心陈功教授畅谈结直肠癌免疫治疗的现状和发展方向,以下是详细内容。


陈功教授:医脉通的各位网友大家好,我是中山大学肿瘤医院的陈功医生,今天很高兴在这里跟大家谈一谈在2017年结直肠癌免疫治疗的一些问题,在这里给大家分享一下。


MSI时代的开启


我们知道,2013年开始,免疫检查点抑制剂为代表的新型免疫疗法开展的如火如荼,被《科学》杂志评为十大科学发现之首。


而“春风不度玉门关”,这样好的治疗药物始终在消化道肿瘤,包括肠癌领域没有任何的建树,在既往的会议交流中,免疫治疗都不被看好。


直到2015年,才真正意义上开启了晚期结直肠癌免疫治疗的一个新的时代——MSI时代。


2015年5月30日,ASCO年会上报告了来自霍普金斯大学医学院的研究团队开展的一项临床研究(LBA 100),29日当天公布这个摘要时,大家马上意识到这是一个很十分重大的发现。


果不其然,第二天现场做大会报告的同时,新英格兰医学杂志同时全文在线发表该研究。会后,该研究也被ASCO的学术委员会把这个研究被评为了消化道肿瘤的第一大进展。


近年,该共识已经成了定论:不管是肠癌还是非肠癌,只要有MSI-H/MMRD的实体瘤,都能从PD-1抑制剂治疗中获益。


该研究表明,多线治疗失败后末线治疗的MSI-H/dMMR患者应用Pembrolizumab治疗可以达到高达62%的客观缓解率,这是非常令人震撼的。


而对于MSS患者来说,其有效率是0。所以MSI/MMR是非常有效的Biomarkers,可以明显筛选出哪些病人可以获益,哪些不获益。这在历史上从来没有见过的。


Nivolumab也在肠癌领域中开展了的类似研究,其研究结果与Pembrolizumab的研究结果类似,有效率也可达到50%以上。


所以,今年3月份和8月份FDA分别批准了Pembrolizumab和Nivolumab这两个药品获批上市,用于MSI-H晚期肠癌的三线治疗,正式开启了MSI免疫治疗的时代。


未来:混沌中存在希望


但是这个时代的开启也有一定的缺点,那就是MSI-H的患者实在太少了。MSI-H的患者只占全部晚期结直肠癌患者的5%-7%,那么另外的90%-95%的病人怎么办?依然不能应用免疫治疗。所以,免疫治疗这个春风虽说度了玉门关,但是只过了一点点,大部分还是没有办法沐浴到春风。


未来怎么办?所以,最近1-2年开展的一系列的研究,都是重点的围绕这个问题。


第一个方向为,对于MSI-H的患者已经可以达到60%以上的ORR,这些优势人群是否可以通过联合治疗等方法达到更好的疗效?


第二个方向为,是否可以通过Biomarkers筛选出更多获益的人群或者疗效更好的人群?


第三个方向为,对于接受免疫治疗疗效不好的患者(即MSS人群)来说,我们如何才能把他们转化为可以获益的人群?


这些方向的目的是,既可以避免无效人群接受无效治疗的伤害,实现精准筛查,精准获益;也为了使接受免疫治疗无效的患者变为有效,这是更为重要的探索方向之一。


下面我围绕这两个方向的几个具体例子给大家进行分享。从2016年开始,ASCO等会议上汇报的很多研究,都是这两个大方向的很好体现。


MSI-H:单药治疗更切实际


第一,Nivolumab开展的Checkmate 142研究,目的是探究是否不同剂量的Nivolumab联合不同剂量的CTLA-4抑制剂——Ipilimumab是否能够锦上添花,好上加好。


Checkmate 142研究对既入组了MSI-H患者,也入组了MSS患者。这也体现出了刚刚谈到的两大目的。第一,是否可以通过PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂进一步提高优势人群疗效;第二,是否可以通过联合治疗克服本来无效人群的耐药问题。


结果表明,对于MSI-H患者来说,单药Nivolumab的ORR可达57%-58%,略逊于Pembrolizumab。在加入CTLA-4抑制剂后,ORR可以提高到80%。


但是,对于该研究的解读则见仁见智。我个人认为,另外增加20%有效ORR的患者,我并不认为其重要性很大。ORR从0到50%是像雪中送炭一样的突破。而从50%到80%仅仅是锦上添花,进步意义远远不如从0-50%这么大。


并且第一,联合治疗的经济开销比较巨大,对中国的病人一个月的十几二十万根本不可行。第二,治疗相关毒性也是需要考虑的问题。所以,我认为免疫+免疫联合方案不是MSI-H患者未来的治疗趋势。


这个研究还纳入了MSS的患者。对于MSS患者来说,PD-1抑制剂联合CTLA-4抑制剂的ORR仍为0。所以再次证明,对不是优势人群的患者来说,该联合治疗方案没有任何用处。


所以,Checkmate 142研究给我们很好的一个启示,非优势人群可能需要通过其他的途径进行调节,现有的免疫联合治疗可能达不到预期效果,而优势人群中,单药PD-1抑制剂仍为MSI-H/dMMR患者的最佳选择。


Biomarkers: MSI仍“一统天下”


大家都知道PD-L1表达水平可以预测PD-1/PD-L1抑制剂,在肺癌、黑色素瘤及一些其他消化道肿瘤的疗效,而在Checkmate 142研究中也得到了阴性结果,这证明MSI-H患者的有效和MSS患者的无效均与PD-L1表达无关。


那么在MSI系统中,是否有其他的有效标志物呢?最近的基础研究表明,POLE突变可能是潜在的Biomarkers之一。


POLE是DNA聚合酶的催化亚基,对DNA的复制校正具有重大意义。大家知道,DNA在复制的过程中需要通过碱基的两两配对形成双链DNA,而复制的DNA需要通过“校验区”进行才会完全具备转录和翻译的功能。


如果拿杂志社做比方,MMR就像“编辑”一样,而“校验区”在MMR的下游,为“总编辑”,做最后的把关。所以如果POLE产生突变,那么DNA复制过程中会产生很多新抗原。


之所以MSI-H/dMMR的患者对免疫治疗有效,就是因为MMR突变后,肿瘤细胞修复功能下降,反复出现裂变、凋亡,产生很新抗原,被免疫系统所识别。


而POLE突变的患者,产生的DNA突变数目要比dMMR的患者还要多。但是,POLE突变发生率也更低。一项入组了5000多例患者的研究表明,POLE突变的患者只占1%,而MMR突变大概是5%-8%。


所以从机制上来讲,POLE突变检测可以筛选出一部分对免疫治疗有效的患者,我国也曾有MSS患者检查出POLE突变的实例。但是1%的发生率是否值得对全部患者开展筛查、POLE突变是否与MSI-H患者大部分重合,这些问题尚需探讨。


肿瘤突变负荷(TMB)与MSI和POLE突变不同,直接观测肿瘤的突变数量,未来在肠癌方面可能也会有一定的突破。


综上,对于MSI-H患者来说,联合治疗、改变剂量、筛查标志物方面没有突破性的进展,MSI仍为唯一确定有效的Biomarker。


MSS:联合治疗是可能出路


而对于MSS患者来说,如何将“冷肿瘤”转化成“热肿瘤”呢?我认为联合治疗可能是较好的选择。


例如,在肺癌患者中我们观测到,免疫治疗联合放疗是选择之一。肿瘤细胞经过放射治疗后,释放出更多的抗原,可以使周围免疫环境被活化。但是在肠癌领域中尚未观测到较好的前景。


而联合PD-1抑制剂联合化疗、贝伐珠单抗等治疗在肠癌领域也未见较好的疗效。


最近,MEK抑制剂联合PD-1/PD-L1抑制剂治疗肠癌是较有前景的探索方向之一。


其机制如下:MEK位于RAS基因的下游,MEK基因突变会导致免疫原性的减弱,导致CD4+/CD8+T细胞数量减少。而通过MEK抑制剂的干预,不仅CD8+T细胞数量会增加,并且也可以导致人类组织相容性抗原(MHC)数量增加,进而增加抗原呈递细胞(APC)的识别能力,呈递至T细胞后发生免疫攻击。


也就是说,MHC影响APC的呈递效应,进而影响到T细胞的功能。MEK抑制剂又明显增加MHC抗原的表达水平,所以基础研究表明,MEK突变患者中应用MEK抑制剂联合PD-1抑制剂具有较好的前景。


而在临床研究中,对于MSS的肠癌患者来说,单药应用PD-1的ORR为0%;在联合MEK抑制剂后,ORR可以达到20%,这也可以称作“雪中送炭”。


当然,要刺激人的免疫系统,从冷肿瘤变成热肿瘤,不能单单依赖于MEK通路,但是这个模式是未来探索的重要方向之一。


警察抓小偷:形象了解未来方向


最后,我用一个生动形象的故事来帮助理解MEK抑制剂代表的探索方向。一般我们在讲免疫治疗就像“警察抓小偷”。小偷是我们的癌细胞,警察就是我们的免疫细胞。


以前,我们总是认为警察太笨、太少、没有枪、没有本事,所以他抓不住小偷。于是我们开发了以PD-1抑制剂为代表的免疫抑制剂,让警察的数量得到了提升。


那为什么警察派再多,没有明显的得到效果?本来5个警察就可以抓完全部的小偷,你派出15个警察去,有10个就是浪费,却还没有抓完小偷。


为什么呢?因为他们根本不知道坏人在哪里,那么这些坏人把自己隐藏的很深,根本不用你知道他是坏人。


所以这个时候我想要转过来,而现有的几个PD-1抑制剂,都是在改变警察系统,均没有改变小偷。而MEK抑制剂就是用来改变敌人,修饰肿瘤细胞。把肿瘤细胞从不被免疫系统识别转化为可识别。这时,可能你不用派很多人,就可以抓住小偷,因为警察清楚了哪些是敌人。


所以,MEK抑制剂为代表的联合治疗可能是未来的探索方向之一。从原来调节的免疫环境回过头来,考虑到“改造小偷”的问题,才能更好的配合现有的药物应用。


这就是今天我想跟大家分享的,感谢你们的聆听,谢谢。