泰索帝 / 顺铂与诺维本 / 顺铂联合方案对 IB-IIIA 期非小细胞肺癌术后辅助化疗开放、随机对照、多中心 III 期临床研究

Open-labled, Randomized, Multicenter Phase III Study of Adjuvant Chemotherapy Comparing Taxotere Plus Cisplatin With Vinorelbine and Cisplatin regimen in Resected Stage IB-IIIA Non-Small-Cell Lung Cancer Patients

研究背景
　　非小细胞的肺癌术后化疗问题已经困扰临床肿瘤医生近30余年，从上个世纪60年代一直有人进行着各种尝试，但直到最近才陆续发表了一些有意义的临床研究结果。

　　有关临床研究经历了烷化剂、植物类、和含铂类药物的方案发展阶段。即往的研究设计多不太合理，样本量也较小，所以很难得到令人信服的结果。1995年英国医学杂志发表了有关问题的第一篇荟萃分析结果，文章收录了十余篇临床研究报告，涉及1394例患者，结果既令人兴奋又令人失望，因为看到含顺铂联合方案术后辅助治疗可使两年及五年生存率分别相差3及5个百分点，但同时，使用烷化剂进行辅助化疗可使死亡的风险增加。

　　近年陆续发表了一些大样本的前瞻性随机临床研究，其中由日本组织的一项999例术后早期（IA、B期）非小细胞肺癌的辅助治疗研究（ASCO 2002），术后使用UFT单药250mg/天，口服2年可使IB期患者较对照组的5年生存提高11.4个百分点（84.9% vs 73.5%）。2004年，美国组织的CALGB 9633研究中对344例IB期非小细胞肺癌术后患者分别用泰素联合卡铂的方案进行辅助化疗4个周期和观察进行比较，从可评价的330例患者的统计结果发现与观察组对比4年的总生存有统计学差异（p=0.028），两组相差12个百分点，总生存率提高了11个百分点，绝对死亡率减低了49%（ASCO 2004）。

　　针对此类的诸多研究，国际著名肿瘤学家有自己不同的见解：部分学者认为手术后能更准确地临床分期、提示预后，对术后化疗有指导意义。目前国际上已经完成的和正在进行的研究涉及优福定、铂类药物与VP-16、VDS、NVB、Taxol等的联合化疗，今后还应该进行铂类与健择或泰索帝等第三代药物的联合方案。以上研究中，顺铂的剂量大多为60-120mg/m2，为追求疗较，且又不至于造成化疗毒副反应太大而抵消化疗的作用，研究者多建议术后辅助治疗以3-4周期为佳。按照统计学原理，要证明5个百分点的生存差异至少需要约4000例的样本量，目前获得阳性结果的样本量已经达到这个水平，显示非小细胞肺癌术后用含有铂类的化疗方案辅助化疗可以延长患者的无肿瘤生存及远期总生存时间，采用该措施每年可以挽救全球约7000名患者的生命。

　　由于目前还没有这些化疗方案之间的随机对照临床研究，中国医学科学院肿瘤医院内科储大同、张湘茹和王子平教授提出希望在我国进行肺癌辅助化疗三代方案间的比较。我们参照TAX326研究结果及统计学要求，按照?=0.05，power=90%的情况下，如果预计两组5年生存率相差7个百分点设计了方案，预计将收治1700例IB—IIIA非小细胞肺癌术后患者，考虑到比较多的影响因素，该研究设计为开放、随机、分层、多中心的Ⅲ期临床试验。

　　该项试验采用中心随机的方法进行随机分组，治疗分为试验A组（泰索帝/顺铂）和试验B组（诺维本/顺铂），主要观察目标为两组无肿瘤进展时间、总生存时间的差异，次要目的为观察这种辅助治疗的安全性及患者生活质量的差别。

　　该项临床研究已经通过中国医学科学院伦理委员会审批，并于2005年11月后逐步在全国开展起来， 预计入组时间为2年，5年后结束所有生存期的随诊工作。我们期望这项大型临床研究在全国愿为科学做贡献的临床医生的努力下，能够得到圆满的结果，并能显示出非小细胞的肺癌术后化疗本来的客观规律，为我国的肿瘤临床治疗提供参考和依据。

方案简介

研究目的
主要目的

　　评价泰索帝/顺铂方案与诺维本/顺铂方案联合化疗治疗IB-IIIA期术后NSCLC的无肿瘤进展时间（DFS）、生存时间（OS）

次要目的

　　评价泰索帝/顺铂方案与诺维本/顺铂方案联合化疗治疗IB-IIIA期术后NSCLC的安全性、生活质量(QOL)

研究对象

　　IB-IIIA期已完全手术切除，经病理学诊断的非小细胞肺癌（NSCLC）术后患者，这类患者作为受试者的理由：

入选程序

　　凡符合入选标准的病人首先要在了解试验详情后签署《知情同意书》。
　　当病人完成入组前所有检查并合格时方可正式入组。

入选标准

·经病理学证实的IB-IIIA期NSCLC患者，肿瘤被完全切除（全肺切除、肺叶切除、袖状切除）；清扫范围包括同侧肺门以及纵隔淋巴结区（包括隆突下）；切缘干净。
·年龄18～65岁，身体状况评分ECOG 0～1，预计生存期≥12个月；
·受试者无主要器官的功能障碍，血常规、肝、肾功能及心脏功能基本正常，实验室化验指标必须符合要求。
·能理解本研究的情况并签署知情同意书。

排除标准

·目前正接受其它化学治疗、放射治疗或靶向治疗者；
·既往曾经患有其他肿瘤接受过含顺铂药物化疗；
·妊娠、哺乳期或未育患者；
·有不可控制的糖尿病史者；
·肝、肾功能不全者；
·手术已经超过60天；
·患有不易控制的精神病史者；
·研究者认为不宜参加本试验者。

剔除标准

·违反入组标准；
·未按计划完成治疗；
·因不良反应而出组的病例不评价疗效，但是其药物副作用应当列入统计；
·主要指标缺少，资料明显不全者。

退出标准

·病情进展（PD）；
·受试者本人要求退出试验；
·出现研究者认为与出现与本研究有关严重不良事件者；
·不能按方案进行治疗、依从性差者或医生认为应该出组者。

试验药品

药品来源

·赛诺菲安万特公司：泰索帝
·皮尔法伯公司：诺维本
·顺铂

使用方法

试验A组

泰索帝 75mg/m2加入250 ml生理盐水静脉滴注1小时（顺铂前），第1天。
（给要前1天、用药当天及第2天均每日使用地塞米松16mg）
顺铂 75 mg/m2加入250 ml生理盐水静脉滴注，第1天（化疗当天及随后2天水化）。
以上方案每3周重复，连续4周期。

试验B组

诺维本 25mg/m2加入100 ml生理盐水静脉冲（顺铂前），第1、8天。
顺铂 75 mg/m2加入250 ml生理盐水静脉滴注，第1天（化疗当天及随后2天水化）。
以上方案每3周重复，连续4周期。

药品管理

泰索帝、诺维本和顺铂均已为上市药品，由患者自己负担药费从医院购买。

试验实施

　　每个化疗周均可以进行临床观察，主要对安全性和生活质量进行观察。出现严重不良反应（SAE）者将终止治疗，纳入统计。
　　治疗期间可根据化疗毒副反应情况适当使用止呕剂等对症治疗药物，并做详细记录。
　　对于IB-IIIA期患者化疗后放疗问题的处理：Meta分析结果表明对于早期的患者，特别是I、II期的病人术后放疗不但不延长远期生存反而会增加死亡的风险，IIIA期患者辅助放疗仍存有争议。所以原则上不主张患者术后辅助放疗，而各科研单位因患者自己要求做放疗者可以根据情况自行安排（但请在以后的随访记录中详细记载）。非小细胞肺癌术后辅助治疗Ⅲ期临床试验示意图见图1，每个治疗周期给药日程见表1。

药物剂量及调整方法

　　泰索帝
如果出IV0骨髓抑制，可将泰索帝的剂量由75 mg/m2降至60 mg/m2
　　诺维本 25mg/m2加入100 ml生理盐水静脉冲，第1、8天给药；
　　顺铂（氯氨顺铂）：75 mg/m2，250 ml NS水化后滴注，第1天给药；
（用药当天及用药后第2、3天均需要进行水化）
以上方案每3周重复，连续4周期。
如果出现IV0骨髓抑制，可将诺维本的剂量由 25mg/m2降至20 mg/m2

　　顺铂

　　如果出现肾毒性，则在每一周期前应再次测定肌酐清除率，并按下列原则考虑减 低以后的剂量：
　1．如果肌酐清除率（CCI）≥60毫升/分，给原剂量，并在每周期前重测定CCI。
　2．如果肌酐清除率（CCI）＜60并≥40毫升/分，顺铂的剂量由75 mg/m2降至
60 mg/m2，并在每周期前重测定CCI。
　3. 如果肌酐清除率（CCI）＜40毫升/分，应中止试验。

内生肌酐清除率(mg/l)计算公式1：
男性：（140－年龄）×体重（Kg）/(7.2×血清肌酐)
女性：（140－年龄）×体重（Kg）/(8.5×血清肌酐)
内生肌酐清除率(umol/L)计算公式2：
男性：（140－年龄）×体重（Kg）/(0.814×血清肌酐)
女性：（140－年龄）×体重（Kg）/(0.96×血清肌酐)

治疗时间

　　要求化疗需在手术后6?8周内进行；

伴随治疗

　　研究期间不可使用的治疗
　　在临床研究期间应停止使用其它与抗肿瘤治疗（如放疗、靶向治疗、除康莱特以外的中药可以使用）。
　　研究期间可同时使用的药物
　　在研究期间根据需要可伴随使用的药物及使用情况如下：
　　当试验药物引起不良反应需进行治疗时，可给予对症处理的药物；
　　当化疗药物引起白细胞减少等毒副反应时，可给予相关药物对症处理；
　　当病人因化疗而引起呕吐时，可给予止呕剂；
　　当病人因其它原因出现症状时，可用对症治疗药物。
　　所有同时使用的药物均应在CRF表上记录，并予以说明。

观察指标和检查时间

入组前的检查

在治疗开始前1?2周内需完成以下检查：
·采集：按照CRF表的要求填写临床病历；
·身体状况评分(ECOG)及肿瘤病人生活质量评分(QOL)
·生命体征，包括心率、呼吸、血压、体温等；
·体格检查，包括身高、体重、检查头、眼底、颈部、心脏、腹部、肌肉骨骼、四肢、皮肤、淋巴结、神经系统、泌尿生殖系统、直肠、外生殖器等；
·血、尿、便常规，肝功能，肾功能和电解质；
·心电图；
·影像学检查：胸部CT或MRI必做一项，肺部X胸片必、腹部B超、骨扫描。

中期分析

　　在50％的病例入选时进行中期分析。

随访

　　该项研究对全部受试者进行随访。随访起止时间：辅助治疗结束后开始直至患者肿瘤进展、死亡。

随访频度

每3个月随访一次，观察病人的无肿瘤进展时间（DFS）、总生存时间（OS）。

研究期限

2005年11月--2010年11月