临床安全性数据管理： 上市药品的定期安全性更新报告

1．1指导原则的目的

　　ICH的主要目的是为了协调药品注册或批准上市的技术要求。因新药进入不同市场的时间不同，并且同一药物可能已在一个或多个国家上市，而在另一些国家仍处于开发阶段，因此应把临床安全性信息的报告和应用看成连续过程中的一部分。

　　管理方面的要求，特别是关于递交定期安全性更新报告的频率和内容，在欧洲共同体、日本和美国这三方有所不同。为了避免不必要的重复，保证递交给管理当局的重要资料具有一致性，本指导原则制定了已上市医药产品的综合性定期安全性更新报告的格式和内容"。

1．2背景

　　新药在递交上市申请时，除特殊情况外，其有效性的证实和安全性的评价最多仅基于几千名受试病人。由于参加临床试验病人的数量有限，一开始就剔除了有一定风险的病人，缺乏长期的治疗经验，以及限制了伴随治疗，因此木太可能对安全性作出全面的评价。这种情况下，要发现或确定罕见的不良反应，即使不是不可能，也是非常困难的。

　　为了得到有关临床安全性的全面资料，需对药品进行严密监控，尤其是在上市后的前几年。这种监控的责任应由管理当局和上市许可证授权书持有者（MAH）共同承担。他们记录各种来源的有关药物安全性的信息，制定措施以确保安全性资料的及时发现和相互交换。因为不可能做到对所有信息都按相同级别予以优先评价，管理当局规定了可按加速方式提交的信息；在大多数国家，这种快速的信息传递通常集中于严重且未预期的不良反应的快速报告。

　　通常不可能为药物的每个不良反应作出其受益/风险比的再评价，即使是严重不良反应。因此，为了达到下列目的，定期安全性更新报告（PSUR）提供了药品上市后规定时间内全球性的安全性经验。

①报告合适来源的所有相关的新的安全性信息。

②把这些资料与用药病人联系起来。

③总结药物在不同国家的上市状况和任何与安全性有关的重要变化。

④定期为全面的安全性再评价创造机会。

⑤指出是否需要更改产品信息以合理使用产品。

　　如果不同的药品销售国对PSURs的格式、内容、报告间期和归档时间有不同的要求那么MAH需要频繁为同一药物准备不同的报告。此外，在这种情况下，不同的管理机构会在不同时间收到不同类型和数量的信息。因此，有必要做出努力协调PSURs的要求，以提高工作效率。

　　上市药物PSURs的现状在ICH三方各不相同，例如：

　　美国方面要求上市后头3年每季度报告1次，以后每年1次。最近，FDA颁布了建议规则，其中参照了医学科学国际组织理事会（CIOMS）第二工作小组的建议。

　　在欧盟，议会指令93／39／EEC和议会规定2309/93要求头2年每6个月报告1次，以后3年每年1次，然后每5年换证时报告1次。

　　日本官方要求在批准后的6年内，由一定数量经认定的机构对几千名的病人群体进行观察，考虑到明确的标准，这一群体的系统资料必须每年报告1次。关于其他市场经验，不严重的但无论是程度轻微的或未明确程度的不良反应在3年内每6个月报告1次，之后每年报告1次。

　　讨论了目的以及PSURs准备和递交原则后，将介绍PSURs的格式和内容。重要的相关术语表见附表。

1．3指导原则的适用范围

　　本指导原则规定了定期安全性更新报告的格式和内容，特别适用于批准或许可后最初几年内常需准备的短期（如：6个月、1年）综合性报告。

　　本指导原则同样也适用于较长期限的报告，不过其他形式也可能适用。

1．4总则

1．4．1每个活性物质一份报告

　　通常，一个具有特定药理活性的物质的所有剂型、处方和适应症应包括在一份PSUR中。在一份PSUR中，分别介绍不同的剂型、适应症和使用群体（如儿童与成人）的资料可能比较合适。

　　对于市售单方药物的复方制剂，其固定配方的安全性信息报告，根据具体情况可以是一份单独的PSUR，或分别列于各成分的PSUR中。因此，所有相关PSUR的相互参考非常重要。

1．4．2信息的总体范围

　　除了有关申报和换证的管理方面的信息，以及需要累计且未列入药物不良反应（ADR，见1．4．5）的严重不良反应资料外，PSUR应只涉及报告期内的临床和非临床的安全性资料（间期资料）。

　　报告的主要焦点是ADRs。对于自发性报告，除非有报告的医疗保健专业人员的说明，否则所有不良事件都应假定是药物不良反应；对于临床研究和文献报道，只有那些报告者和生产者或申办者均认为与药物无关的不良经验才能被排除。

　　反映药物无效的报告，特别是那些用于治疗危及生命疾病的药物，可能说明了一种严重的危险性，在这种意义上它是"安全性问题"。虽然这类案例不应包括在通常的不良反应报告（即行列表和摘要表格）中，但如果认为它有医学上的相关性，应在PSUR中进行讨论（见2．8）。

　　当某种已知药物不良反应的报告频率增加时，通常被认为是一种相关的新信息。虽然对这种情况在PSUR中应引起注意，但未推荐特殊的定量标准或其他规定。此时，应明确这些数据是否反映了不良反应的发生或药物安全性方面出现有意义的改变，以及能否对这种改变作出解释（如用药人群和用药时间）。

1．4．3多个公司生产和/或销售的产品

　　每个MAH均有责任递交PSURs，即使由不同公司在同一个国家销售同一个产品，也是如此。当公司之间有契约关系时（如授权者和被授权者），需明确规定如何分管安全性信息。为了保证所有有关资料能适时上报相应的管理当局，还需明确规定各方在安全性报告中的职责。

　　当合作公司提供的资料可能有益于安全性分析，且对呈报公司的产品信息产生影响时，那么，即使已知这些资料已列入另一个公司的PSUR中，也应将其列入本公司PSUR中并加以讨论。

1．4．4国际首次上市日及审查和报告的频率

　　每个药品均应有一个国际首次上市日（IBD），即批准任一公司在世界上任一国家第一次上市该药的时间。为管理方便起见，如果由MAH要求，IBD可确定为该月的最后一天。当一份报告包括药物的不同剂型、处方或应用（适应症、给药途径，用药人群）时，其中第一次批准上市的时间即为IBD，因而为统一PSUR确定了的数据锁定点。数据锁定点日期即指定为PSUR所包含资料的截止日期。

　　是否需要报告以及向当局提交报告的频率一般由当地的管理要求决定。药物上市时间对此也有影响。另外，在药品上市后的头几年，同一药物通常会在不同的国家不同的时间获得许可，正是在这一较早时期，协调报告显得特别重要。

　　除了规定的报告频率之外，管理当局还将收到每6个月一份的PSURs或者按6个月的倍数收到一次PSURs。因此，为所有管理当局准备PSURs应根据每6个月或其倍数得到的数据集。

　　一个药物上市多年后，在保持所有管理当局按照同一IBD时，根据当地的规定和要求，管理当局可能审查是否需要一份综合性的PSUR及其报告频率。

　　一个活性物质在获得批准后，还可能延伸到对其新的适应症、剂型、使用人群或处方状况（如成人与儿童、处方与非处方）的批准。管理当局和MAH需对这种由新品种和新用药人群所引起的安全性方面的潜在后果进行讨论，因为它们可能影响到定期报告的要求。

　　MAH需在资料锁定点后60天内提交PSUR。

1．4．5安全性参考信息

　　PSUR的目的是为了确定报告期内记录的信息是否与已知的药物安全性资料一致，以及是否需要更新产品信息，进行上述比较时需要有参考资料。ICH三方拥有共有的参考信息来源将有助于促进实际的、有效的、一致的安全性评价，使PSUR成为被所有地区接受的独特报告。

　　MAHs应制作他们自己的"公司核心数据表"（CCDS），其中包括产品的安全性、适应症、剂量、药理学和其他信息有关的资料。定期报告的一个实用目的是公司核心数据表（CCDS）中记录的安全性信息可以给每个MAH提供参考，这种信息被称为"公司核心安全性资料"（CCSI）。

　　为达到定期安全性报告的目的，CCSI可作为明确药物不良反应是已登记或仍未登记的依据，用来与正式标签中预期的和标示的这类常用的术语相区别。因此，上市后安全性信息快速报告时，当地批准的产品信息仍是判断预期和标示不良反应的参考文件。

1．4．6个案病历资料介绍

1．4．6．1信息来源

　　通常，MAH可通过以下四种来源获得药物的不良反应病例信息，并应列入PSUR中。

①直接给MAH的报告（或在MAH监控下）。由医疗保健专业人员自发通报；由非医疗保健专业人员或消费者（未经医学证实）自发通报；MAH资助的临床研究或指定病人（"出于同情心"）使用。

②文献。

③管理当局的药物不良反应报告系统。

④其他来源的资料。

I．契约合作者（授权者和被授权者）相互交换的有关药物不良反应的报告。

①来自特殊登记处的资料，如由毒物控制中心出具的保存在器官毒性监控中心的报告。

②流行病学数据库。

1．4．6．2反应的描述

　　在国际公认的ICH编码术语形成并得以广泛应用前，PSUR中使用的事件术语一般出自报告公司所采用的各种标准术语（控制词汇或编码词典）。

　　应尽可能采用通报者公布使用的词汇描述药物不良反应。但是，如果该词汇在医学上不合适或无意义，MAHs应从他们的ADR词典中选用其他最适合的事件术语，以便最准确地表达出原意。在这种情况下应考虑以下几点：

①为达到上述要求，报告者提供的资料应存档（用原语言和/或如果可以的话，用医学英语译文）。

②如果报告的医疗保健专业人员没有做出诊断，MAH除了列出报告的具体体证、症状和实验室数据外，可以对证候群提出一个建议性的诊断，用于描述该病例。

③如果MAH不同意报告的医疗保健专业人员做出的诊断，应在该病例行列表中注明（见下文）。

④MAH应报告并尽量理解病例报告中提供的所有信息，如报告者没有提到或评价的实验室异常结果。

　　因此，只要相关和必要，行列表中对体征、症状和诊断的描述可以有两种：一种是原始报告的反应，一种是不相同时MAH的医学解释（用星号或其他形式注明）。

　　行列表和/或摘要表格

　　根据其种类或来源，ADR病例可用行列表和/或摘要表格表示。

　　行列表只需提供关键信息，而不必列出个例常规收集的所有细节。然而，如此已有助管理当局确定哪些病例可能要求完整的病例报告，以作更全面的审查。

　　MAH可以为直接报告的（或在MAH监控下的）（见1．4．6）和来自管理当局的病例报告制作结构和内容统一的行列表，也可为发表的病例（通常有完整的记录，如果没有，可与作者一起随访）制作同样的列表。但是，对于来自二手或三手的个案报告，如来自契约合作者和专门登记处（见1．4．6），可能因数据没有标准化或因资料量小而不可能或不适合制作列表，MAH可能需要对这些资料进行非必须的再输入/再处理。这种情况下，可以接受摘要表格或描述性的综述形式。

　　除了个例行列表外，通常还应提交包括所有病人ADR的体征、症状和诊断的摘要表格，以提供一个概观。这些表格应以行列表中的数据为基础（如所有严重ADR和所有未登记的非严重ADR），也以行列表不要求的其他来源资料为基础（如已登记的非严重ADR），详见2．6．4。