全球范围上市状况

　　这部分报告提供累积的信息。

　　所有已做出有关上市的管理决定的国家应提供下列相关信息，通常应以表格的形式提供。

①上市许可日期，以及此后的换证日期。

②任何围绕授权的限制，例如与安全性有关的适应症的限制。

③授权上市时规定的治疗适应症和适用的特殊人群。

④未获管理部门批准，包括解释。

⑤因安全性或疗效原因，公司撤回许可证申请。

⑥上市时间，如已知的话。

⑦商品名。

　　一般情况下，使用的适应症、治疗的人群（例如儿童与成人）、剂型和剂量在获准上市的多数甚至是绝大多数国家中是相同的。但是，如果有重要的差异，且可反映患者用药的不同类型，则需注明。在安全性资料的最新报告中，如存在与这种不同用药相关的有意义差异时，更应注意。从实用和便利的角度考虑，根据产品的不同应用或不同剂型使用单独的管理状况表更为合适。

　　应按批准时间顺序列出药品已上市的国家。如在同一国家多次批准上市（如新剂型），该活性物质和所有PSURs的IBD应为第一次（首次）上市许可日期。

　　表格中附表1用某抗生素的一些虚构的数据来说明如何制表。该抗生素最初是一种在门诊用于治疗各种感染的固体口服制剂。

2．3管理当局或MAH因安全原因对所采取措施的更新

　　本节详细介绍在报告所包括的间期和资料锁定点与报告提交日期间，出于安全性考虑而采取的下列各种措施。

①撤消和暂停上市许可。

②换证未获批准。

③限制销售代理。

④暂停临床试验。

⑤修改剂量。

⑥改变目标人群或适应症。

⑦改变处方。

　　应说明导致上述行为的与安全性有关的原因，适当时应附加文件。所有因上述行为而发生的与医疗专业人员之间的联系（例如给医生的信）都应作为附件并加以描述。

2．4产品参考信息的改变

　　应采用报告所包括间期初始时的公司核心安全性资料（CCSI）和公司核心数据表（CCDS）作为参考，并编号、注明日期，附在PSUR中，还应注明最新版本的日期。

CCSI的修改，例如在报告期内已产生的新禁忌症、预防措施、注意事项、ADRs或药物间相互作用均应详细描述，出示经修改的章节。修改的CCSI应当作为下一次报告的参考。

　　除紧急情况以外，将修改的产品信息资料提供给处方者、药剂师和消费者之前的一段时期内，修改的参考文件（CCDS）会包括比许多国家当前的产品信息更多的已登记信息。

　　当CCSI和某个国家已批准的官方数据表或产品信息文件中的安全性信息有明显差别时，公司应提供简要的注释，说明当地的差别及其对总体安全性评价的影响，以及对建议采取或已经采取的措施的影响。该注释可在当地递交PSUR时在首页说明或其他附录中提供。

2．5患者用药情况

　　如有可能，在提供中期安全性数据时，应对同期精确的患者用药量作一估计。虽然要获得该数据并予以核实通常较为困难，但仍应提供用药患者数量的估计以及作出这一估计的方法。当患者数量无法估计或无意义时，应作出解释或说明理由。也可用其他的用药估计，如患者人日、处方数量或剂量单位的数量，但需对使用的方法加以说明。如无法用这些方法或其他更精确的方法，那么可采用原料药的销售量（总量）。每天限定用药量这一概念可用于估计患者用药量。只要可能并与此相关，应提供按性别或年龄（尤其是儿童与成人）减量的资料。

　　当一种报告模式显示有潜在的问题时，如有可能，应按国家和当地推荐日用量或其他环节（例如适应症、剂型）提供详情。

　　当PSUR中包含来自临床研究的药物不良反应资料时，应提供相应的用药人数。对于正在进行的和/或双盲试验，可作出患者用药量的估计。

2．6个例病史陈述

2．6．l一般考虑

①当个例包含在PSUR中时，就有可能获得该个例的随访数据。如果这些信息与病例解释有关（例如对病例描述和分析的重大影响），则在下一份PSUR中应提供这些新的资料，并对有关的早期病例描述作更正或澄清。

②关于参考文献，MAH应当注意标准的、公认的医学和科学杂志中有关其产品的安全性信息，或者通过文献检索机构获得信息。如果发表的病例来自于受资助的临床试验或其他来源，也可以作为自发性通报病例。应当注意的是，这些病例只宜引用一次，而且不管病例的"主要来源"是什么，如果已发表，均应注明并给出引用文献。

　　有些国家并不要求提供来自消费者或非医疗保健专业人员的未经医学证实的自发性报告，而有些则接受或要求这类报告。所以，只有当管理当局要求时，医学上未经证实的报告才以附录行列表或摘要表格的形式递交。但这类报告本身在PSUR中不必讨论。

2．6．2以行列表表示的病例

　　下列病例应包含在行列表中（见4．表格中表2）；应避免来自文献和管理部门的重复病例报告。

①所有自发性报告所提及的严重反应和未登记的非严重反应。

②所有试验中或指定病人（出于同情心）中出现的严重反应（研究者和申办者均认为与药物有关）。

③所有出自文献的严重反应和末登记的非严重反应。

④所有来自管理当局的严重反应。

并不是所有的ICH国家均要求收集和报告已登记的非严重ADRs。因此，只有当管理当局要求时，自发性报告所收集的已登记的非严重ADRs才作为PSUR的附件上报。

2．6．3行列表说明

　　行列表中每例患者只计入一次，无论其报告了多少项不良事件或反应。如果一个病例报告多项事件或反应，所有事件或反应均需列出，但该病例应列在其所报告的不良事件或反应中被MAH判定为程度最严重的ADR（体征、症状或诊断）项下。有可能同一患者在不同场合下（如在一次临床试验中隔几周发生）经历不同的ADR，这种经历应分别报告。在这种情况下，同一患者可能在列表中多次出现。如果可能，应相互参照。病例应根据人体系统（标准器官系统分类表）分类。

　　行列表通常应包括下列标题。

①MAH病例参考号。

②病例发生的国家。

③来源（如临床试验、文献、自发性报告的、管理当局）。

④年龄和性别。

⑤可疑药物的日剂量（如果相关，列出剂型或给药途径）。

⑥反应发生的开始时间，如果不知道确切日期，给出从开始治疗到发生反应的时间最佳估算值。对于已知停药后发生的ADR，如可能，应估算滞后时间（可写入评注节）。

⑦治疗日期，如果没有确切时间，最好估计出治疗持续时间。

⑧对所报告的反应的描述，如必须的话，由MAH加以翻译（如需要，译成英文）参见 1．4．6。

⑨患者最终结局（在个例水平，如痊愈、致命、好转、后遗症、未知）。此栏并不为定义"严重"ADR的标准。必须表明患者反应的后果，应采用多种反应的不同结果中最严重者。

⑩相关的评价（例如，生产商不同意报告方意见时的因果关系评价；怀疑伴随用药不良反应的发生有直接作用或通过相互作用产生影响；可疑药物的治疗适应症；停药或恢复用药的结果）。

　　根据不同的产品和情况，如果有助于表达和解释数据，可以用一张以上的行列表，如针对不同的剂型或适应症。

2．6．4摘要表格

　　通常应对每一份行列表做出总的摘要。这些表格通常更多地包括项而不是患者。下列情况时分开（或分栏）制表可能较为有益：严重和非严重反应；已登记的和未登记的反应。也可按其他细目（如报告来源）分类制表。4．表格中表3为严重反应的样本数据。

　　非严重的、已登记的、自发性报告的反应应采用摘要表格（见2．6．2）。

　　表格中项通常应采用MAH描述病例所用的词汇（见1．4．6）。

　　除了来自管理当局的病例，其他来源（见1．4．6）的严重反应的数据只列摘要表格。如果需要，可以按信息来源或国家等将表格分类。

　　当病例数很少或资料过少不足以制表时，可考虑用叙述性描述而不用正式表格。

　　如前所述，和行列表一样，摘要表格中的数据是离散数据。然而，对于未登记的严重ADR，应提供累积数据（即到此为止报告的所有病例），可采用表格或叙述的形式。

2．6．5MAH对个例病史资料的分析

　　本部分主要是用于个例数据的简要评价。例如对特别危重的或非预期的发现的讨论（就其性质、临床意义、机理、报告频率等）。关键是对个例的讨论，不应与总体安全性评价中的整体评价相混淆。

2．7研究

　　应对以下研究进行讨论：所有提供安全性信息、并对产品信息产生潜在影响的已完成的研究（非临床的、临床的、流行病学的）；特殊计划的或正在进行的研究；已发表的体现安全性信息的研究。

2．7．1经最新分析的由公司申办的研究

　　应对报告期内包含重要安全性信息并经最新分析的所有相关研究（包括流行病学、毒理学或实验室研究）进行描述。应注意使用适用于非临床和临床研究报告的数据分析和描述的常用标准，清楚简要地介绍研究设计和结果。除非认为需要，否则不必附上报告全文。

2．7．2报告期内计划的、已开始的或继续进行的确定目标的新安全性研究

　　应对为验证安全性问题（实际的或理论上的）而特别计划或进行的新研究（例如目的、开始日期、预期完成日期、受试者数量、试验方案摘要）加以说明。

　　如果中期分析是研究计划的一部分，则可能且条件适当时，可报告正在进行的研究的中期结果。当研究结束并完成分析后，最终的研究结果应记录在下一份PSUR中（如2．7．1中所述）。

2．7．3已发表的安全性研究

　　应对来自科学和医学文献的包含重要安全性信息（正面或负面）的报告（包括已发表的相关会议摘要）加以总结，并附上参考文献。

2．8其他信息

2．8．1有关疗效的信息

　　对于一个用于治疗严重的或危及生命的疾病的产品，如果有报告指出其在医学方面缺乏有效性，则意味着可能对接受治疗人群造成严重危害，对此应加以说明并作出解释。

2．8．2逾期信息

　　在为审评和准备报告而将数据库冻结后收到的所有新的重要信息都可在此节描述。例如重要的新病例或重要的随访数据。在作总体安全性评价（2．9）时，应对这些新信息加以考虑。

2．9总体安全性评价

　　参考逾期信息（2．8．2），并由MAH对报告期内收集的数据和来自累积经验的预期数据的显著性进行评价后，对上报资料进行的简要分析应突出以下几方面的所有新信息。

①已登记反应的性质改变，如严重性、结果、目标人群。

②末登记并归于预期累积报告的严重反应。

③未登记的非严重反应。

④已登记的反应的报告频率增加，包括关于此种情况是否意味着ADR发生率有显著变化的讨论。

⑤报告还应明确说明下列各项新的安全性问题（如果缺乏重要的新信息应分别注明）：A．药物相互作用；B．有意或无意的用药过量的经验及其处理；C．药物滥用或误用；D．妊娠期和哺乳期药物应用的正面或负面经验；E．特殊病人组（如儿童、老年人、脏器功能损害者）的应用经验；F．长期治疗的效果。

2．10结论

①指出与既往的累积经验和参考安全性资料（CCSI）不一致的安全性数据。

②详细说明并论证所推荐的或已采取的任何措施。

附录：公司核心数据表

在报告期间之初即生效的公司核心数据表（CCDS），应附在PSUR中。