疗效评价

11．1供分析用的数据集

　　在每个疗效分析中所包含的患者应予以精确界定，例如所有使用任何试验药物或研究产品的患者、所有接受任何疗效观察的患者或接受某些最小数量观察的患者、完成试验的患者。在某一特定时间窗内接受观察的患者、依从性达到一定程度的患者等。如果在试验方案中对此未予界定，则应明确何时（相对于试验破盲的时间）以及如何确定用于供分析用的数据集的入选和剔除标准。一般来讲，即使申报者建议的主要分析是基于一个缩减的有数据的患者子集，对于所有试图确立疗效的试验，仍应有一附加分析，该附加分析使用所有随机分组后（或参与试验的）有治疗后数据的患者。

　　应在附录16．2．3中以表格形式列出所有从疗效分析中剔除的患者、访视及观察（样表见附件VI）。还应分析试验全过程内整个治疗组中的剔除原因（样表见附件VII）。

11．2人口统计学和其他基线特征

　　本节中应展示患者的重要人口统计学特征、基线特征以及在试验过程中产生的可影响反应的其他因素的分组数据，不同治疗组间所有与之相关的特征的可比性应以图表形式在14．1中描述。应首先给出被纳入"所有有数据患者"分析中的患者样本的数据，然后给出用于主要分析的其他各组的数据，如"符合方案"分析或其他分析，例如按依从性、伴随疾病或治疗或按人口统计学和基础特征分组。当采用分组分析时，也要显示被剔除患者组的数据。在进行多中心试验时，适当时应按研究中心以及在各中心间评价其可比性。

应图示整个样本和各分析组之间的关系。

重要变量取决于疾病的具体性质和试验方案，但一般包括：

·人口统计学变量：

-年龄。

-性别。

-种族。

·疾病因素：

-具体入选标准（如不相同），疾病的持续时间、阶段和严重程度，其他基于惯例或已知的预后重要性的临床分类。

-在试验中进行的，或作为预后或治疗反应重要指标的主要临床测定的基线值。

-试验初的伴随疾病如肾病、糖尿病、心力衰竭等。

-相关的既往疾病。

-相关的针对试验研究疾病的既往治疗。

-仍持续的伴随治疗（即使在试验过程中改变了剂量），包括口服避孕药和激素替代治疗；进人试验时停止（或在试验初始即改变）的治疗。

·其他可能影响治疗反应的因素（如体重、肾素状态、抗体水平、代谢状态）。

·其他可能相关的变量（如吸烟、饮酒、特殊饮食），对于女性患者，如与试验相关，则包括月经状态和上次月经时间。

　　除了用图表给出这些基线变量的各组数据外，所有经随机分组的患者（多中心试验中按治疗和中心分类）的相关人口统计学和基线数据（包括实验室检查值），以及所有伴随用药应在附录16．2．4中按患者列表。虽然一些管理当局要求列出所有基线数据，但试验报告的附录应仅限于列出最相关的数据，通常是上述变量。

11．3治疗依从性的检测

　　应按治疗组和时间间隔汇总并分析每个患者在试验期间对治疗方案的依从性的检测以及体液中药物浓度的测定，并列表于附录16．2．5中。

11．4疗效结果和个例数据表

11．4．1疗效分析

　　应对所有重要的疗效指标（主要终点和次要终点、药效学研究终点）和用药患者中受益一风险评价进行治疗组间比较。在疗效确定试验中，一般应取得试验方案中所计划的所有分析的结果和包含所有有治疗后数据的患者的分析结果。这些分析应显示不同治疗组间差异的大小（点值估计），及相关的可信区间和假设检验的结果。

　　基于连续变量（如平均血压或抑郁评分）和分类变量（如感染的治愈）的分析是同样有效的；如果这两种分析均已计划且均可用，则两者都应描述。如果分类是新产生的（即在统计计划中未列入的），应解释其基础。即使某一变量被视为主要观测点（如血压研究中的第"x"周的卧位血压），也应对其他合理的测定（如立位血压或其他特定时间点的血压）进行评价（至少是简要评价）。此外，如有可能应描述反应的时间过程。在多中心试验中，适当时应包括重要变量的数据显示和分析，以给出每个中心，尤其是较大中心的结果的确切状况。

　　如果任何重要的测定，或疗效或安全性结果的评价由一个以上的团体作出（例如研究者和专家委员会二者都提供意见，确定一个患者是否有急性梗塞），则应显示这些评价之间的整体差异，并指明评价结果完全不同的所有患者。在所有分析中，均应明确是否采用了这种评价。

　　在许多情况下，疗效和安全性终点难以区别（如致死性疾病研究中的死亡），应采用下文提及的众多原则以测定重要的安全性变量。

11．4．2统计和分析问题

　　应在报告正文中描述所采用的统计学分析，并将有关统计学方法的详细文件（参见附件VIII）放在附录16．1．9中。应对分析的重要特征进行讨论，包括所使用的具体方法、对人口统计学或基线测定或伴随治疗所做的调整、脱落和缺失数据的处理、为多重比较所做的调整、多中心试验的特殊分析和为期中分析而做的调整。任何在破盲后对分析所做的改变，应予以确认。

　　除一般讨论外，下列具体问题也应说明（除非不适用）。

11．4．2．1协变量分析的调整

　　人口统计学、基线测定、伴随治疗或任何其他协变量或预期因素的选择和调整的方法应在报告中给出解释；调整方法、分析结果和支持信息（如协方差分析或Cox回归分析结果）应包括在统计学方法的详细文件中。如果在这些分析中所采用的协变量或方法与试验方案拟定的不一致，则应对不一致的部分予以解释，如可能并需要的话，还应同时给出用原拟定的分析方法所得到的结果。虽然不是单个试验的报告中的一部分，但是，若干试验彼此间进行的协变量调整的比较和预期因素比较可为临床疗效数据的总结提供有价值的分析。

11．4．2．2脱落或缺失数据的处理

　　可能影响脱落率的因素包括试验持续时间、疾病性质、试验药物的疗效和毒性以及与治疗无关的其他因素。忽略在试验中脱落的患者，而仅仅基于完成试验的患者进行分析可能导致错误的结论。然而，即使参与分析，大量的脱落也会引起偏倚，特别是在某治疗组中，多数脱落病例发生在早期，或其脱落的原因是与治疗或治疗结果有关的。尽管早期脱落的影响甚至偏椅的方向是难于确定的，但也应尽可能地加以探讨。在不同时间点对观察病例进行检查，可能是很有效的方法；如果脱落非常频繁，就应着重选择大部分患者仍在观察中并且药物疗效已得到充分认识的时间点进行分析。检验用于不完整数据集评价的模型建立方法也可能是有效的。

　　在评价临床试验结果时，不仅要评价完成试验的患者子集，也要对随机化入组的整个患者人群，或者至少对所有具备试验测定数据的患者予以评价。在分析脱落的影响时，应考虑下列因素并进行治疗组间比较：脱落原因、脱落时间、在不同时间点上各治疗组的脱落比例。

　　应说明处理缺失数据的程序，例如采用经估算或推算得到的数据，并详细解释这些估算或推算方法的计算过程及假设基础。

11．4．2．3期中分析和数据监查

　　在对临床试验中积累的数据进行检验和分析的过程中，不论是正式或非正式的，均可产生偏倚和/或增加Ⅰ类错误。因此，所有正式或非正式的、提前的或特定的、由任何参加试验的人员或申办者的工作人员或数据监查团体作出的期中分析，均应详细说明，即使在未明确治疗组的情况下。应说明因期中分析而进行的统计学调整。期中分析所采用的任何操作指令或程序均应加以描述。数据监查团体的会议记录及在会议上审阅的数据报告（特别是涉及到更改原试验方案或提前终止试验的会议）会有所帮助并应附于附录16．1．9中。还应对未破盲时进行的数据监查加以描述，即使认为这类监查不会增加Ⅰ类错误。

11．4．2．4多中心试验

　　多中心试验是在同一试验方案下进行的一项整体试验，它涉及多个中心（如：门诊、诊所、医院等），目的在于收集数据做整体综合分析（它不同于从多个独立试验中收集数据或结果）。但是，在适当的情况下，例如某些中心有足够的患者人数，足以进行有潜在价值的分析时，应给出单个中心的结果，并应探讨治疗与中心之间存在定性或定量的交互作用的可能性。各中心间的任何极端或相反的结果应予以注明和讨论，考虑上述可能性是由于试验实施、患者特征或临床设施的不同。在进行治疗比较时应考虑到各中心在患者反应方面的差异。尽管综合分析是主要的，但是，在适当时，应按中心给出人口统计学、基线和基线后数据以及疗效数据。

11．4．2．5多重比较（多重性）

　　假阳性发现随着显著性检验的项目数（比较的项目数）的增加而增加，如果有一个以上的主要终点（结果变量），或有一个以上特定终点分析，或有多个治疗组或多个被检验的患者人群亚组，在进行统计分析时，应意识到假阳性的可能，并对根据I类错误标准所做的统计学调整进行解释；如果不必进行调整也应说明理由。

11．4．2．6患者"疗效子集"的应用

　　应该特别关注因依从性差、失访、不合格或其他任何原因而被排除在分析之外的有可用数据的脱落患者的影响。前已述及，所有为了确定疗效的试验，应进行一项使用了全部可用数据的分析，即使其不是申报者建议的主要分析。一般来讲，选用不同患者人群进行分析，有利于验证主要试验结论的稳健性。对从不同的参与分析的患者人群中得到的任何实质性差别，均应进行详细明确的讨论。

11．4．2．7显示等效性的活性对照试验

　　如果一项活性对照研究是要证实试验药物或研究产品与活性对照或对照品等效（即差异未大于某个特定值）时，分析结果要提供二者在重要终点上比较的可信区间，以及该区间与预定的考虑为不被接受的劣效性程度之间的关系（使用活性对照等效试验设计时应考虑的重要事宜见9．2）。

11．4．2．8亚组检验

　　如果试验规模允许，应对根据重要的人口统计学或基线值确定的亚组进行检验，以给出异常的特大或特小的反应和结果，如按年龄、性别或种族；按疾病严重程度或预后组；以及按治疗前用同类药物治疗的情况来比较药物作用。如果因研究规模太小而无法进行这些分析，应注明。这些分析的目的不在于"挽救"一个否则无支持作用的试验，而是可为其他试验提供值得检验的假设，或有助于修正药物标签信息、患者选择或剂量选择。如果假设对某特定亚组有不同的疗效，则这种假设性及对假设的评价应是统计分析计划中的一部分。

11．4．3个例反应数据表格

　　除了用图表显示分组数据外，个例反应数据和其他相关的试验信息也要用表格形式表示。某些管理当局可能要求在存档的病例报告表格中包含所有个例数据。报告中包含的内容随试验或药物类别的不同而有差别；申报者必须做出决定，如可能则应在咨询管理当局以后决定试验报告的附录中应包含哪些内容，试验报告中应指明哪些是作为附录的资料，哪些是包含在更详尽的存档病例报告表格中的资料（如果管理当局要求的话），以及哪些是根据需要备用的资料。

　　对于重要疗效测定与评价（如血或尿培养、肺功能检查、绞痛发作频率或总体评价）需定期反复进行的对照性试验，附在其报告中的数据列表应包括（对每名患者）：患者的鉴别编码、所有重要检测的测定值和观察值（包括：基线检测；试验过程中进行检测的时间点的注释，例如治疗日期和每日具体时间；以及其时的药物或剂量，需要时以mg／kg计）、任何依从性的检测，以及任何在检测或评价时，或接近此时的伴随用药。如果除了重复评价外，试验还包括某些总体上有反应者与无反应者的评价（如细菌学意义上的治愈或无效），也应包括在内。除重要测定以外，表格中还应注明该患者是否被纳入疗效评价中，及被纳人何种评价（如果多于一种评价）；表格中还应提供患者的依从性信息（如收集到的话）；还应注明该病例报告表在报告中的位置（如果病例报告表附在报告中的话）。重要的基线信息，例如年龄、性别和体重，接受治疗的疾病（如果在试验过程中多于一种），疾病的阶段或严重程度等，也是有帮助的。重要测定的基线值通常被作为每个疗效测定在零时间点的值。

　　以上描述的表格代表了支持汇总表格的基本疗效数据，因此，通常应列在试验报告的附录16．2．6中，而不列在某些管理当局所要求的更详尽的病例报告表格内。然而，这种表格可能不适用于审查，所以希望制成目标明确的表格。例如，如果报告中包括多个测定，那么仅在表格中包含每个患者最重要的测定（如在某些访视中测量的血压可能比其他访视中测量的血压更重要），并将每例患者的反应用一行或很少几行文字进行总结，将有助于对试验中每例患者的结果提供一个概况。

11．4．4药物剂量、药物浓度及其与反应的关系

　　当每个患者的剂量可变时，应表明患者实际接受的剂量，并将每例患者的剂量列表说明。虽然未设计为量效关系研究的试验仅能提供有限的量效关系信息，但应检查其可用数据所产生的任何信息。在检测量效关系时，以mg/m2体表面或的mg/kg体重计算剂量可能有所帮助。

　　若有药物浓度信息，也应列表描述（附录16．2．5）。如可能，应使用与效应有关的药代动力学术语对此信息进行分析。

　　对于量效关系或浓度一效应关系的研究，其设计和分析的进一步指导原则见ICH指导原则"药品注册所需的量效关系资料"。

11．4．5药物与药物、药物与疾病之间的相互作用

　　应描述任何反应与伴随治疗之间的明显关系，以及反应与既往和/或并发疾病之间的关系。

11．4．6按患者表示数据

　　个例患者数据通常可使用列表形式描述，偶尔也可采用其他格式描述个例患者特征，如图示法。例如，可表示整个试验过程中某一特定参数值、同期内用药剂量、特定事件的发生次数（如不良事件以及伴随治疗的改变）。当使用组均值反映主要分析时，这种"病例报告摘要"可能益处不大；然而，如果个例反应的总体评价是分析的重要部分，这种方法可能会很有帮助。

11．4．7疗效结论

　　应根据主要和次要终点、预定的和可供选择的统计学方法及探索性分析的结果，对有关疗效的重要结论作出简明扼要的说明。