评价量效关系的研究设计

3．1总论

　　量效关系研究中，研究设计和研究人群的选择取决于药物开发时期、所研究的治疗适应症及研究人群中疾病的严重程度。例如，当可能产生不可逆后果的危及生命的疾病或严重情况尚无适当的抢救措施时，伦理学要求不允许进行低于最大耐受剂量的研究。在均一患者人群中，给予每种治疗时，都只需少量受试者即可达到研究目的。另一方面，在变异较大的大样本研究人群中可发现重要的潜在协变效应。

　　一般来说，量效关系资料最好从专门设计的不同剂量间进行比较的试验中得到。有时，如当对照组类似时，从两个或多个单次固定剂量对照试验的结果比较中也可获得一些信息，但即便如此，在独立的试验中发生的许多交叉研究差异仍常使这种方法不能令人满意。有时也可从得自一个固定剂量试验的不同浓度中回顾性地推知血药浓度一效应关系。尽管疾病的严重程度或其他患者因素可能影响上述分析，但资料仍可被利用并用以指导进一步的研究。在临床开发早期阶段进行量效关系研究能减少Ⅲ期临床试验的失败率，加快药物开发进程，节约开发资源。

　　药动学资料可用于选择合适的剂量，保证所获得的血药浓度一效应值足够分散，并减少或消除量效关系试验中浓度的重叠现象。当药物的药动学变异很大时，所选择的剂量应更分散。或者，应根据药动学协变量（如对体重、瘦体质或肾功能的修正）对剂量组进行个体化，或进行血药浓度对照研究。

　　实际上，如果效应能通过连续的或确定的变量测得，且治疗开始后能迅速取得而治疗结束后能迅速消失（如血压、疼痛缺失、气管扩张），则比较容易获得有效的量效资料。这种情况下，可选用更宽范围的研究设计，小而简单的研究也可提供有用的资料。安慰剂对照个体剂量调节设计作为药物开发早期阶段的典型研究设计，如能恰当地实施和分析（建立和确定群体和个体量效关系的定量分析），可为更可靠的平行的、固定剂量的量效关系研究提供指导，甚至其本身就可确定量效关系。

　　相反地，如研究的终点或不良反应滞后、持续或不可逆转时（如中风或心脏意外的预防、哮喘的脱敏治疗、有迟发性反应的关节炎治疗、癌症的生存率、抑郁症的治疗），剂量调节和同步的效应评价通常是不可能的，常需要进行平行量效关系研究。平行量效关系研究可避免因倒"U"形（伞形或钟形）量效曲线导致的有效剂量缺失，倒"U"形（伞形或钟形）量效曲线下大剂量反而可能不如小剂量有效，例如同时有激动-拮抗作用时发生的效应。

　　用于评价量效或血药浓度一效应的试验应良好对照，并采用随机和盲法（除非盲法是不必要或不可能的）来保证治疗组间的可比性，并减少潜在的因患者、研究者及分析者造成的偏倚，此外还应有足够的样本量。

　　重要的是，应在符合实际情况并考虑到患者安全性因素的前提下，选择尽量大的剂量范围以了解任何有临床意义的差别。当缺乏药理学的或可能有效的替代终点来提供有关剂量的最初指导时，这一点尤为重要。

3．2特定的研究设计

　　一些特定的研究设计可用来评价量效关系，同样的设计也可用于确定血药浓度一效应关系。尽管未能尽述，下述方法都能用于推知有效的量效关系资料。本指导原则述及的部分方法可能优于其他方法，但所有的方法都值得考虑。这些设计可在已建立临床终点或替代终点的研究中采用。

3．2．1平行量效关系研究

　　随机分为若干个固定剂量组（随机平行量效关系研究）的设计概念简单，使用广泛且有效。固定剂量是指最终剂量或维持剂量；患者可直接给予该剂量，或逐渐调至该剂量（通过预定的"强制的"调节方案），后者似乎更安全。无论何种情况，最终剂量均应维持足够的时间来进行量效关系比较。尽管在量效关系研究中设安慰剂组是合乎需要的，但理论上并不是所有研究都需要；当药物作用随剂量增加而递增时，在没有安慰剂组的情况下，也能说明药效。但如要了解药物确切的作用，则必须使用安慰剂或对终点影响极小的对照药。进一步说，既然安慰剂组和治疗组间的差异能明确表明药物有效，那么设立安慰剂组后，只要看到所有剂量的作用均超过安慰剂即可，这样有时就能部分避免因选择的所有剂量均过大以致看不出量效曲线斜率。原则上，不必要求在剂量间的成对比较中均检测出统计学上有意义的差异，只要使用所有数据后，能看到各剂量的统计学差异倾向（即上行的斜线）即可。但是，需证实拟推荐的最低剂量有显著的统计学意义及有意义的临床效应。

　　平行量效关系研究能得出组均值（群体一平均）量效关系，而不是个体量效曲线的分布或形态。

　　在平行量效关系研究结束时，常发现所有剂量都太大（在量效曲线的平台上），或都不够大。正规的有计划的中期分析（或其他多阶段设计）能发现这类问题，以使得在合适剂量范围内进行研究。

　　如同安慰剂对照研究一样，使用一个或多个阳性药物对照也会有帮助。将安慰剂和阳性药物对照组均包括进来就能进行"敏感性"评价，以区别是药物无效抑或是研究本身无效。比较试验药物与对照药物的量效曲线目前还不是一种常用的设计方法，但相对于两个药物单个剂量间的比较，它是更有效的并能提供更多资料的一种比较疗效和安全性的研究方法。

　　析因分析试验是平行量效关系研究中的特殊情形，常用于联合治疗的评价，尤其是两种药物都可能作用于相同的反应变量（如利尿剂和其他抗高血压药）时，或者一种药物的作用可能减轻另一药物的不良反应时。这类研究可显示（联合用药中各种成分所产生的）效用，且提供其单独用药或联合用药的剂量资料。

　　析因分析试验是一种平行分组、剂量固定的设计，每个药物都有一定的剂量范围，然后某些或全部不同剂量的药物进行组合。由于所有的数据都可用来推算出单个药物和联合用药时的量效关系，即一个量效关系面，因而其样本量可小于用于区分每个药物的成对比较时所需的样本量，即中等大小的样本量就已足够。批准上市的剂量及组合不必仅限于研究中实际采用的，而可以是试验中实际采用剂量和组合之间的。选择剂量时除完全依赖量效关系面分析之外，还可有例外。处于剂量范围的低限时、如果药物的使用剂量小于单独用药时的已知有效剂量，则应具有足够的证据在成对比较中将其与安慰剂区别开来。析因分析研究中，一种方法是最低剂量组合组和安慰剂组采用大于其他组的样本量；另一方法是进行低剂量组合的单独研究。同样，在剂量范围的上限，也必须证实每个药物在整体效应中分别所起的作用。

3．2．2交叉量效关系研究

　　如果药物起效很快且治疗结束后患者迅速回到基线状态，如果反应并非不可逆（治愈、死亡），如果患者疾病相当稳定，那么，可采用不同剂量的随机多重交叉研究。但这种试验设计存在着与其他交叉试验相同的潜在问题：中断治疗的病例较多会造成分析上的问题；单例患者治疗时间太长；以及滞后作用（长时间治疗可弱化此作用）、第一阶段治疗后患者基线的可比性和各治疗期间的相互作用常不确定。采用不要求所有患者均接受每个剂量治疗的设计可缩短试验时间，例如用平衡的不完全区组设计。

　　这一设计方法的优点是每个患者接受多个不同的剂量，因而可估计出个体量效曲线的分布和群体平均量效曲线，与平行分组设计比较，它要求的患者数较少。另外，与剂量调节设计不同，它在剂量和时间方面不那么混乱，并能更好地评价滞后作用。

3．2．3强制剂量调节

　　强制剂量调节研究，也就是所有的患者接受一系列逐渐增加的剂量，其概念及限制性与随机多重交叉量效关系研究相似，所不同的是前者剂量是按给定的水平指定而非随机的。如果大多数患者完成了所有剂量的治疗，如果设立了平行安慰剂对照研究，强制剂量调节研究与平行固定剂量研究一样，可允许进行接受多种剂量的完全随机组与并行的安慰剂组间的比较。这种研究设计的一个主要缺点是它本身不能将因剂量增加引起的效应与治疗时间增加或药物蓄积作用引起的效应相区别。因而除非每个剂量的治疗时间都延长，否则当药物作用滞后时，这种设计方法不能令人满意。即便是用药后能短时间内达到效应（其他数据提供）的情况下，这种方法也不能很好地提供有关不良反应的资料，因为有些不良反应具有时间依赖性特征。尽管可通过安慰剂对照组来反映十分常见的自发好转倾向，但仍然是强制剂量调节研究方法的一个缺陷，因为随时间的延长，较大剂量的应用已没有显示更好疗效的余地了。如果药物的蓄积作用（时间依赖性）很少，并且中断治疗的患者不多，强制剂量调节研究能合理地初步给出近似的群体平均量效关系和个体量效关系的分布。与平行量效关系研究比较，它需要的患者数少，并且能通过延长研究时间而使之适用于较大的剂量范围内的研究，成为合理的首次研究。如设立并行安慰剂对照组，强制剂量调节研究方法能明确提供有效性证据，对平行量效关系研究的剂量选择尤为有用。

3．2．4非强制剂量调节（安慰剂对照调节至终点）

　　在本设计中，按方案中描述的给药原则调节剂量直至出现某种具有明确特征的好或不好的效应。它最适用于起效迅速且患者不会发生如死亡、中风等不可逆事件的情况。对这些研究的粗略分析，如在调节至不同剂量的亚组间进行疗效比较常得出错误的倒"U"形曲线，因为只有效应最弱者才会被加至最大剂量。不过，较复杂的统计分析方法，如建立模型和评估群体及个体量效关系曲线，可纠正这类错误，并能计算出有效的量效关系资料。通过非强制剂量调节方法来获得量效关系资料的经验仍然有限，研究中设立并行安慰剂组对纠正自发变化和研究者倾向等十分重要。如同其他几种同一患者使用不同剂量的研究方法一样，本设计比具有同样统计学效能的平行固定剂量研究所需的患者数少，并能提供群体平均量效关系及个体量效关系资料，但易混淆时间和剂量效应，并在探索不良反应的量效关系时会出现某些特定的问题。正如强制剂量调节设计，非强制剂量调节设计能用于大剂量范围的研究，且能在设立并行安慰剂组时明确提供有效性证据，尤其有价值的是，它能作为一种早期研究，为最终的平行量效关系研究选择剂量。