指导和建议

①几乎任何进入市场的新化学药品都需要量效关系资料。这些资料都必须出自合理、科学的研究设计；多种不同设计可提供有效的资料。研究必须有很好的对照，使用可接受的方法来减少偏倚。除了进行正规的量效关系研究，申办者应检验整个数据库以寻找可能存在的量效资料。

②通过特定的研究及对整个数据库的分析得出的资料可被申办者用于：

Ⅰ．确定合理的初始剂量。最理想的是针对患者的体型、性别、年龄、伴随疾病及伴

　　随治疗进行调整（或是有确定的证据表明不需要调整）以反映药效学和药动学差异的整体情况。根据环境因素（如疾病、药物的毒性）、初始剂量的范围可以从具有某些有效作用的低剂量至几乎获得全部作用的剂量。

Ⅱ．确定合理的、由药物效应所指导的剂量调节步骤及调节的间隔，并根据患者的特征进行适当的调节。如果能够得到个体量效数据，那么，这些步骤将以典型的个体量效曲线形态（对期望的和非期望的作用而言）为依据；如果不能得到个体量效数据，则将以群体（组）平均量效曲线形态为依据，同时要考虑测定这些药物作用变化所需的时间。应该指出，目前用于建立群体（组）平均量效曲线的方法比建立个体量效关系的方法要好得多。

Ⅲ．确定一个剂量或效应（期望的或非期望的）。超过此剂量时，因为没有更多的益处或可能引起非期望作用的增加，所以通常不应尝试高于此剂量的剂量调节。

③较谨慎的做法是在药品开发的早期及后期阶段都进行剂量范围及浓度效应关系的研究，以避免Ⅲ期临床研究的失败，或避免主要由无效剂量或过量剂量产生的数据积累。试验的终点在药物开发的不同阶段有所不同。例如研究治疗心衰的药物时，药效学终点（如心输出量、楔压）可在早期使用，中期终点（如运动耐量、症状等）可在其后使用，而死亡率或不可逆发病率的终点可作为最终的评价（存活、新的心肌梗死）。应该估计到这些终点所对应的量效关系有可能不同。当然，对于为获准上市而进行研究的终点的选择，将视具体情况而定。

④应用3个或更多剂量（其中一个为零剂量，即安慰剂）的随机平行量效关系研究，是一种广泛使用的、成功的并可接受的用于获得群体平均量效关系数据的方法，但并不是惟一的方法。通过这种方法，如果试验剂量选择得好，应能确定临床受益或非期望作用与药物剂量或药物浓度之间的关系。

　　上述研究需要使用多个剂量，除安慰剂以外至少还应有2个剂量，但一般来说，应要求研究采用的剂量数多于3种。单剂量药物与安慰剂之间的对比试验能检验药物和安慰剂间无差异的无效假设，但不能确定量效关系。同样的，虽然从两种活性剂量（无安慰剂）也能得到一个线性关系，但这种近似结果常不能提供足够的资料。研究设计的重点应放在阐明量效关系函数上，而不是个别的成对比较。如果曲线上某一特定点存在疑义，例如一个很低的剂量是否有用，则这个问题应进行单独研究。

⑤有益的及非期望作用的量效数据可提供具有适宜的受益和风险比的可批准剂量范围的信息。一个良好对照的量效关系研究可作为有效性的主要依据。

⑥管理部门和药物开发者应接受新的方法和概念，即合理并记录完整的、在量效关系研究中现有或将有的数据分析概念。管理部门还应接受各种不同的统计学方法及药物测定技术，例如贝叶斯（Bayesian）和群体方法、建立模型、和药动学一药效学方法。但是这些方法不能否定对从前瞻性随机多剂量临床试验中得到量效关系数据的要求。对用于其他目的的数据库进行Post－hoc数据分析以期获得量效关系数据，往往会产生新假说，但只能偶尔提供确定的量效关系评价。

　　数据分析技术的多样性，包括日益增长的回顾性群体分析的应用，以及新的设计（如序贯设计），可有助于确定量效关系。例如，若将剂量按mg/kg换算，或按肾功能或瘦体质等调整，则固定剂量设计可以按一个连续的剂量水平重新进行分析。同样的，量效关系研究中得到的血药浓度水平也能用于估计浓度一效应关系。以可靠的药物使用依从性资料为基础，可对用药量进行调整。在所有这些情况下，必须意识到各种复杂因素，即存在一种可改变经换算的药物剂量与效应、血药浓度与效应，或用药依从性与效应等方面的因素。

⑦应对数据库子集中人口学特征如年龄、性别及种族等可能存在的差异进行量效关系的探索性研究。要做到这一点，了解各组间是否有药动学的差异，如代谢差异、体形及身体组成差异等是十分重要的。

⑧是否做出批准的决定基于对有关药物资料的全面考虑。尽管量效关系资料必须切实可用，但根据药物所呈现的有效性种类和程度，如果在获准后将进行进一步的研究，则数据的不完备性亦是可接受的。因此，正如特殊人群效应、长期用药、潜在的药物间和药物一疾病间关系的资料一样，尽管量效关系资料是预期要求的，但在较大的治疗受益或迫切需要，或观察到毒性极低的情况下，提交量效关系资料的时间可推迟。