临床试验方案设计的一般概念

　　新药临床试验方案设计中需要考虑以下几个基本概念。

2．2．1临床试验方案设计中必须设立对照组、对照试验的类型及对照药的选择

　　①新药临床试验必须设立对照组，因为对照试验的目的为比较新药与对照药物二组治疗结果的差别有无统计学显著意义。由于临床治疗中所获得的疗效可能由药物引起，也可能由非药物的因素如休息、疾病或症状自愈等引起。当A药与B药治疗结果出现差别时，首先要确定这种差别是药物因素造成的还是非药物因素引起的，如A优于B不是由药物因素引起而是非药物因素偶尔造成，称为假阳性。统计学上用无效假设（Null Hypothesis）来处理假阳性误差，先假设A与B两药药效之间并无差别，所出现的差别可能是非药物引起的概率（Probability），当这种概率小到一定程度时，如＜ 5％或＜ 1％，则前者95％或后者99％的差别是药物之间的差别所引起，这就显示由机遇（概率）所造成的可能性很小，从而否定了前面假定的无效假设，证明A药疗效优于B药不是概率引起而是药物本身存在疗效差别所引起。临床上把这种可能存在的假阳性误差称为I类误差，用α值表示，当α＝0．05，说明A优于B的结论是在95％显著性水平上排斥无效假设的，也就是说A优于B由药物因素引起的可能性为95％，仍有5％假阳性的可能性；若α＝0.01，则A优于B的假阳性只有1％的可能性。
　　 临床试验中另一种误差为假阴性误差，用β值表示。有时，A药与B药二药之间实际上存在着药物本身的差别，但在临床试验中由于区别这种差别的方法不够灵敏或能力有限而区别不出来，就是假阴性误差，统计学上允许假阴性误差不能超过20％，即β值一般定为0．1，不能＞0．2。1－β为试验中区别两种差别的能力，即获得A优于B这一结果的把握度，如β=O．2，则1－β＝0．8，说明A优于B的把握度为80％。在临床试验设计中α值定得愈小，A药优于B药的显著意义愈大，假阳性愈小，但试验所需病例数也就愈多；β值定得愈小，1－β值就愈大，A药优于B药的把握度就愈大，但病例数也就需要愈多。通常临床试验中。值可定为0．05，β值定为0．2，已能满足统计学要求。
　　 由上可见，只有在设立对照组的条件下才能评价两药之间出现疗效的差别是否为假阳性误差，是否具有统计学显著意义以及判定这种显著意义的把握度有多大。

　　②对照试验的类型。对照试验主要可分2种类型，即平行对照试验与交叉对照试验。前者同时设试验组与对照组，用病情类同的病人随机区分为2组（试验组与对照组）或分3组或3组以上（试验药1组，对照药2种或2种以上，也可以设对照药1组，试验药则以不同剂量或不同给药途径分为2组或3组）。
　　 交叉试验则在同一组病人中先后试验2种或2种以上不同药物，如试验2种药则同一组病人等分为2组，第一组先A药，间隔一定时间后试B药，第二组则先试B药，间隔一定时间后试A药。如试3种药（A、B、C），则将病人等分为3组（I、II、III），每个病人均先后试3种药，各组试药的顺序如下：
　　 I组 A→B→C
　　 II组 B→C→A
　　 III组C→A→B

　　③对照药的选择，分阳性对照药（即有活性的药物）和阴性对照药（即安慰剂）。新药为注册申请进行临床试验，阳性对照药原则上应选同一家族药物中公认较好的品种。新药上市后为了证实对某种病或某种症具有优于其他药物的优势，可以选择特定的适应症和选择对这种适应症公认最有效的药物（可以和试验药不同结构类型、不同家族但具有类似作用的药物）作为对照。
安慰剂对照不用于急、重或有较重器质性病变的病人，常用于轻症或功能性疾病患者。如果试验药作用较弱时，一般只能选中、轻度功能性疾病患者为对象进行治疗。为确定药物本身是否有肯定的治疗作用，宜选择安慰剂对照，只有证实试验药显著优于安慰剂对照组时，才能确认药物本身的药效作用。

2．2．2随机化概念与盲法试验

2．2．2．1 随机化概念
　　 临床对照试验中各组病例的分配必须实行随机化（Randomization）。随机化是指将病例分配进人试验药组或对照药组不以人们的意志为转移，完全按照随机编排的序号人组。其目的为排除分配误差，使病例或试验对象均匀分配到各试验组。
常用的随机方法有：
　　 ·掷币法
　　 ·随机数字表
　　 ·区组随机化--采用区组随机表
　　 区组随机化适用于小样本临床试验。小样本临床试验的试验组与对照组病例分配按1：1分组为宜。区组随机表每排20个数码均按1：1均匀分配至两组。

2．2．2．2盲法试验（Blind Trial Technique）
　　 《新药审批办法》（1999年5月1日起施行）中规定II期临床试验100对需进行盲法对照试验。
　　 盲法试验可分为单盲法试验（Single Blind Trial Technique）、双盲法试验（Double Blind Trial Technique）和双盲、双模拟法试验（Double-Blind, Double-Dummy Trial Technique）。
　　 单盲法试验是指医护人员不设盲，病人设盲，即试验药与对照药外观虽有区别但病人不知哪种为试验药哪种为对照药。单盲法由于药物外观有区别，医护人员无法设盲，因而不能排除医护人员的主观偏因（Bias）。
　　 双盲法试验的前提是申办单位能够提供外观与气味等均无区别的A与B两种药，医护人员与病人均不知A与B哪个是试验药或对照药。
　　 双盲、双模拟法用于A与B两种药的外观或气味均不相同又无法改变时，可制备二种安慰剂外观或气味分别与A或B相同，分组服药时，服A药组加服B药安慰剂，服B药组加服A药安慰剂，则两组均分别服用一真一假两种药，外观与气味均无不同（见表3）。

表3 双盲、双模拟法试验的服药方法

　　　注：●A药；○A药安慰剂；▲B药；△B药安慰剂。

2．3．3 各期临床试验受试人数的估计
　　 ①按1999年5月1日SDA公布实施的《新药审批办法》中的规定例数进行。
　　 ②根据试验需要，按统计学要求估计试验例数。

　　N=估算的应试验病例数
　　 P1=标准药（对照药）估算的有效率，假设P1=90%
　　 P2=试验药预期优于标准药时的有效率，假设P2=95%
　　 α=一类误差（TypeI Error）常定为0.05
　　 β=二类误差（TypeII Error）常定为0.10，1-β=0.90
　　 F（α×β）=10.5
　　 F（α×β）可查表4得到

表4 F（α×β）值

2．2．4 病人的依从性（Patient Compliance）

　　病人能否按时按规定要求服药将直接影响临床试验结果。门诊病人的依从性明显不如住院病人。因此，试验方案中应设计门诊病例最好不超过1/3。另外，对如何提高门诊病人的依从性也应在方案设计中考虑到，提出具体的措施。

2．2．5 有效性评价

　　我国新药有效性评价采用4级评定标准：
　　 ·痊愈（Cure）：症状、体征、实验室（化验等）检查与专业特异指标均转为正常。
　　 ·显效（Markedly Improvement）：以上4个方面之一未恢复正常。
　　 ·进步（Improvement）：有2个方面未恢复正常。
　　 ·无效（Failure）：治疗3天后无变化或恶化。
　　 以痊愈十显效的病例数统计有效率。
　　 4级评定优于国外常用的3级评定（痊愈，有效，无效；以痊愈十有效的病例数统计有效率）。
　　 3级评定中，有效的范围很宽，不易质控，单位评价之间波动较大，主观偏因不易排除。
　　 4级评定中事先把标准分为4个方面，每级均有明确指针，稍有进步的病例不列人疗效统计，不同单位间均可按同样标准进行评价。

2．2．6剂量、给药方法与疗程
　　 临床试验方案中设计的给药剂量、给药方法与疗程应以药代动力学研究作为理论基础。对仅以商业和宣传为目的所提出的不符合临床药理原则的给药方案如一剂治疗或过大、过小的治疗剂量等，应要求申办者提供科学实验数据，并应经过充分讨论，对方案提出修改意见。

2．2．7安全性评价

2．2．7．1国际上对安全性的评价有以下几种标准
　　 试验中记录所有不良事件，由医生对该不良事件是否与所试药物（试验药与对照药）有关作出是与否的评价，凡评为是的即按不良反应统计。
　　 试验中记录所有不良事件，对不良事件均按5级标准评定是否与药物有关。
　　 1-与药物有关
　　 2-可能与药物有关
　　 3-可能与药物有关
　　 4-可能与药物无关
　　 5-与药物无关
　　 以1＋2＋3的病例数总和作为分子，全部可供不良反应评价的入选病例作为分母，统计不良反应率。
　　 同上原则进行不良反应评价，但5级标准改为7级标准。1，2，3，4与上同，5改为很可能与药物无关，6为与药物无关，7为不可评价。以1＋2＋3的病例数统计不良反应率。

2．2．7．2严重不良事件报告制度
　　 临床试验方案设计中必须明文规定严重不良事件一经发现必须在24小时内报告申办单位的监查员或/和申办者代表，同时在24小时内报告主要研究者（组长单位项目负责人）。应按我国GCP规定，立即报告当地药品监督管理当局和卫生行政领导。严重不良事件按照国际规定包括以下几种：
　　 ·死亡。
　　 ·威胁生命。
　　 ·致残或丧失部分生活能力。
　　 ·需住院治疗。
　　 ·延长住院时间。
　　 ·导致先天畸形。

2．2．8实施标准操作规程（Standard Operation Procedure, SOP）
　　 为确保临床试验方案中所设计的内容能被准确无误地执行和落实，方案设计中应强调实施临床试验标准操作规程（SOP）的重要性和必要性。标准操作规程应另行制订，包试验前SOP、试验中SOP与试验后SOP。SOP并不包括在临床试验方案之中。