临床试验的稽查

　　稽查指由不直接涉及试验的人员所进行的一种系统性检查，以判定试验的实施、数据的记录和分析是否与试验方案、药品临床试验管理规范与法规要求相符。稽查是临床试验质量保证不可缺少的重要部分。ICH在批准新药申请的指南中推荐对临床试验进行稽查，并要求稽查报告附在递交管理当局的申请资料中。

9．3．1稽查人员资格要求

1）是独立的观察者。
2）了解研究规定和GCP要求。
3）了解公司制度和程序。
4）了解试验方案。
5）了解试验药品知识和研究资料。
6）具有试验药品及其适应症方面的医学专业知识。
7）有评估文档资料的能力和经验。
8）有与监查员、项目经理和研究人员交流而了解试验的能力。
9）可编定有效稽查计划。
10）具有有效评估和解决实际问题的能力。
11）了解试验的全面情况和要求。
12）有团队合作的精神和能力。

9．3．2临床试验常规稽查

①办公室内的文件稽查 所有的临床试验文件和监查报告。
②试验现场的稽查 原始文件、病例报告表、试验药品、知情同意书、人员和设备的稽查。

9．3．3临床试验重点稽查

　　一般是对监查人员报告的某些问题或其他理由进行的稽查，通常是对临床试验的某一环节进行稽查。常见的有：方案依从性的稽查、不良事件的稽查、数据记录的稽查等。

9．3．4稽查的次数和时间

　　《药品临床试验管理规范》中对稽查的次数和稽查的时间没有具体规定，可取决于药品监督管理部门和临床试验的申办者。一般说来，可根据一定时期试验项目的数量、试验单位数量、稽查人员的数量、可实施稽查的时间而定。如果一个试验单位在以往的稽查中发现的问题比较多，可能会增加对该试验单位的稽查。除增加稽查的次数外，还可与临床试验人员召开一个会议，讨论普遍存在的问题。
①稽查的次数一般可以1年1次或1年2次。
②稽查的时间可选在完成受试者入选20％或50％的时候（即前期稽查），也可选在项目完成准备递交资料时进行（即后期稽查）。
　稽查不是走形式，申办者通过稽查可以发现和纠正问题，保证质量，避免损失。在临床试验前期稽查如果发现问题，可以及时纠正。临床试验后期稽查，如没有发现严重问题，可保证申办者递交的临床试验数据的有效性和准确性，从而保证该资料能被SDA所接受；但如果只在后期稽查，一旦有问题却没有机会纠正，势必影响试验质量。

9．3．5临床试验稽查程序

　　任何临床试验稽查的设计和实施，都应建立在一个精确的、书面的表述了如何处理所收集的数据的基础上。要计划稽查，事先就应考虑到成功完成稽查所必需的每一个步骤。这些步骤总称为稽查程序或稽查过程。因为稽查由相互联系、相互重叠的活动组成，所以每个步骤都必须结合其他步骤一起考虑。
　　稽查包括10个必要步骤：明确试验方案中的关键因素；确定资料来源；准备资料数据收集表；设计稽查；评估来自内部原始资料的数据资料；收集来自试验单位的信息；编辑、编码、制表和分析数据；提出意见建议；准备报告草案；完成最终报告。

9．3．5．1明确试验方案中的关键因素

　　明确试验方案中直接影响试验结果的关键因素，这些因素为稽查提供了范畴及重点，使稽查有的放矢。

9．3．5．2确定资料来源

　　列好满足临床试验目的要求的资料清单，确定这些资料的来源。在计划收集来自研究单位的资料之前，确定在公司内部是否可以获得所需要的资料。在公司内部，可能获得的资料包括入选和排除标准、研究人员手册、信函、监查员报告、实验室规范、药品收发记录、数据打印结果、与监查员的讨论、试验单位的历史、既往的研究者，以及监查报告记录。

9．3．5．3准备资料数据收集表

　　当稽查员在内部记录里找不到他们需要的资料时，他们就必须计划到试验单位收集。这就需要编制资料数据收集表。

9．3．5．4设计稽查（概率性／非概率性）

　　稽查通过评估数据来体现。评估数据有两种常用方法：概率性和非概率性。概率性评估包括简单的随机取样，指的是从组内一系列的变量或项目中系统地抽样，按照某个特征在组内分层，再随机地选取某些层。非概率性评估是指通过判断选取数据变量。

9．3．5．5评估归档数据资料

　　审阅试验方案及已完成病例报告表（CRF）的样本、监查员访问报告、内部备忘录。机构审查委员会（IRB）、临床试验前访问报告、实验室正常值、证书以及临床试验有关的医疗文件。记录在试验单位访视发现的所有不符之处。带一份批准的或建议的知情同意书原文的复印件到试验单位，并与试验中使用的知情同意书作比较，查看是否有增加、删除或更改的内容。
　　检查原始资料与CRF之间、试验方案与CRF之间是否有不符之处，检查CRF的填写（如笔迹有无涂改、是否整洁等），检查不良事件、伴随用药、药物发放和药品清点的记录。
表格整洁与否会提示试验受关注的程度。CRF应用墨水笔填写，不应有涂白纠正的地方。打印的CRF易于认读或扫描，但需确保对照原件检查是否有抄写错误以及那些未作出记录而更改的数据。

9．3．5．6收集来自临床试验单位的信息

　　访问每一位参加临床试验的人是非常重要的。临床试验研究者承担了许多任务，因此，稽查人员必须确定谁真正在做工作，并确认所有的参与者始终如一地遵循同样的指导规则。
　　查访前，稽查人员应明确稽查目的，要有针对性地提问，有针对性地回答，附带评论以及解释会有助于理解稽查的最终结果。通过记录这些回答，稽查人员可以体会到参与临床试验的人员的态度。直接引用被问者的话通常提高了总结报告的具体性和生动性。
当考虑所需要问的问题时，应牢记以下几个方面。
?明确项目。
?使用只有一个含义的简单词汇。
?避免模棱两可的问题。
?提出恰当的明确的问题。
?提问时要避免泛泛地回答而应设法得出特定的回答。
?确定提问的顺序。
?从能引起被问者兴趣和容易回答的问题开始。
?考虑每个问题对随后问题的影响。
?问题的安排要符合逻辑顺序。

9．3．5．7编辑、编码、制表和分析数据

　　以上所有的步骤都是为了数据分析而进行的。稽查人员通过数据分析得出结论、提出建议并做出决定（应注意的是一些质量保证部门不允许稽查人员提建议）。
　　分析——稽查人员必须将数据分门别类，确定相关类别间是否存在显著性差异，并说明为什么会存在这些差异。
　　排列数据——包括编辑、编码和制表以及建立数据类型。制表即按类型来作数据统计。
　　查找类型间或类型内的显著性差异——包括审查已观察到的差异，看是否会对试验结果或实施有影响。
　　解释差异性是分析的最后部分，常常会被遗漏。对任何显著性差异要进行解释。首先要提出暂时的假设解释，通过进一步检查审核数据和稽查结果与其他数据和其他研究的关系去论证。差异性若得不到解释就有漏掉重要发现的危险性。

9．3．5．8提出建议

　　通过稽查数据得出结论后，稽查人员（若具有资格并且没有规定限制）应提出建议。通常要求理解临床试验的实际细节。只有从临床试验目标出发得出的结论才是有意义的。试验目标在稽查需求和设计的基础上形成。为提出有逻辑性的建议，稽查人员应记住以下诸方面。
?建议必须以事实为基础。根据几个证据提出的建议比只根据一个证据提出的建议可能会更正确。稽查人员必须权衡可选择的建议的利与弊，考虑其是否符合规章要求，临床医师执行它的可行性，以及采取建议措施的收益与风险。
?稽查很少能提供绝对答案。大部分临床试验和涉及问题的复杂性表明没有单一、简单和最终的答案。稽查很少产生绝对的因果证据。
?建议的有效性取决于稽查的设计。在最后的分析中，建议成功与否很大程度上取决于对稽查所要解决的问题给予定义的明确程度。

9．3．5．9准备报告草案

　　给接受稽查的每位研究人员和每个临床试验单位准备一份书面稽查报告。一份好的报告应该描述临床试验的实施或进程，包括试验方案的偏离、规则或指导原则，以及人或者公司政策和规程。稽查报告应在指出所发现问题情况的基础上，提出随后应采取的有效行动计划和定期的情况报告。
　　任何两位稽查人员的报告都不会以同种方式记录。性格、想象力和培训的差别都会影响他们描述的方式。然而，每一份好的报告都会遵循一些通用的法则。
①考虑读者。有些报告达不到目的是因为撰写报告的稽查员没有考虑到读报告的人。稽查员似乎总是为那些熟悉规章的人撰写报告。他们倾向用只与其他稽查员共用的技术术语讨论稽查问题。然而对进行试验的读者来讲，这些术语或多或少地不能理解，就有可能会造成误解、怀疑甚至敌意。有的研究人员喜欢一个完整的讨论，而有的则只需要结果。一个解决的办法是将报告分为两个部分：完整、详细的叙述和实施概要。
②牢记试验目的。稽查报告只描述实际情况，省略那些最终会从报告中删除的累赘的评述或讨论。好的报告是在建立某些要点目标的基础上撰写的一经回答能达到稽查目的的问题。
③有选择性。任何报告都不可能包含有关其主题的全部情况。细节太多会使得要点模糊。去掉所有与稽查目标不相关的话题。
④有目标性。稽查人员应避免过于注重试验细节而偏离其稽查的主要目标。进行稽查以寻求答案，但并不能保证得到所有的答案。试验本身的结果不应妨碍稽查人员客观报告实际的稽查结果。
⑤组织要有目的性。仅记录情况而缺乏目的性或组织性的报告将不可避免地令人难以理解。报告的目的是在尽可能短的时间里给读者一个全面的了解。确保每个段落都包含前面的讨论。
⑥书写清楚、简明、准确：保持句子短小扼要；使用读者熟悉的词汇，用词灵活；选择能准确表达意思的词汇；避免技术错误，例如语法错误和拼写错误。

9．3．5．10准备最终报告

　　质保（QA）管理人员审查草案后，结合他们的意见修改，准备一份分发单位名单。分发单位是基于稽查中发现问题的严重性和知晓的必要性来决定的。例如，如果在临床稽查中发现了有关临床供应的问题，就应抄送临床供应部门。

9．3．6进行稽查的益处

　　良好的临床稽查需要投入充分的时间。稽查人员常认为稽查就是简单地访问试验单位，再粗略写份报告。但是，一次好的稽查应充分计划，认真记录。用从稽查得到的数据来评估临床进行的有效性和可靠性，并确定今后的进行趋势。
　　稽查结果有助于发现不合格的数据，改进临床试验进程，明确是否需要培训或采取进一步的措施。有助于验证新药申请中包括的数据是否符合SDA的要求。当稽查人员遵循以上概述的10个步骤时，他们就可以帮助一个机构成功地达到稽查的目的。