国内外临床试验数据统计的比较与发展

5．4．1 ICH关于药物临床试验数据统计的要求

　　20世纪90年代以来，已4次召开人用药品注册技术要求的国际协调会议（ICH），旨在促进申报新药批准上市时必需资料的国际统一与认可。至1997年7月的ICH4会议，有关注册技术要求的一套指导原则已被发起的三方管理当局接受通过。ICH4的文件包括A：有效性（Efficacy）； B：质量（Quality）； C：安全性（Safety）三大部分。 ICH指南于临床试验中的统计学考虑旨在协调申请在欧洲、日本和美国上市的临床试验中应用的统计方法学的原则。临床研究领域中统计研究的增加与临床研究在药品审批过程中的重要作用有关。关于统计原则和方法学的内容也插入于其他ICH指南中，可在不同的文件章节中找到（表14）。

表14 ICH文件中涉及统计的有关文件

5．4．1．1ICH关于新药临床有效性评价的主要考虑
　　 ·GCP　　　　　　　　　　　　
　　 ·临床研究报告结构及内容
　　 ·临床试验设计的一般考虑　　
　　 ·剂量一反应研究
　　 ·统计学原则
　　 ·群体暴露
　　 ·种族差异
　　 ·老年病学
　　 ·对照的选择
　　 ·临床安全性数据管理

5．4．1 ．2ICH《临床研究报告的结构和内容》
　　 ICH文件中有效性部分的《关于临床研究报告的结构和内容》对临床试验的报告格式做了详细的规定。ICH文件从一个方面反映了国外在临床试验和统计要求方面的进展。从涉及统计学的内容中可以了解统计在临床试验中所起的作用和对于统计的要求。

附ICH （临床研究报告的结构和内容》体例格式

1．题目封页
2．概述
3．内容目录
4．名词缩写和定义
5．伦理学
　　 5．1伦理委员会（IEC）或研究评价机构（IRB）
　　 5．2实施本研究过程中的伦理
　　 5．3受试者须知和知情同意书
6．研究人员和研究管理结构
7．引言
8．研究目的
9．研究计划
　　 9．1研究设计和研究计划一描述
　　 9．2对研究设计的讨论，包括如何选择对照组
　　 9．3研究人群的选择
　　　　 9．3．1入选标准
　　　　 9．3．2排除标准
　　　　 9．3．3从治疗或评价中剔除受试者标准
　　 9．4治疗
　　　　 9．4．1治疗的给药方案
　　　　 9．4．2研究药物的描述
　　　　 9．4．3受试者分配到治疗组的方
　　　　 9．4．4研究中所用剂量选择概述
　　　　 9．4．5每个受试者的剂量选择和给药时间
　　　　 9．4．6盲法
　　　　 9．4．7进入试验前和试验期间的相伴用药
　　　　 9．4．8治疗依从性
　　 9．5有效性和安全性变
　　　　 9．5．1有效性和安全性变量评价及时间流程
　　　　 9．5．2测定方法的合理性
　　　　 9．5．3主要有效性变量
　　　　 9．5．4药物浓度的测定
　　 9．6数据的质量保证
　　 9．7设计书中计划的统计学方法和样本大小
　　　　 9．7．1统计和分析
　　　　 9．7．2样本大小
　　 9．8实施过程中研究计划或分析计划的改变
10．研究
　　 10．1受试者的配置
　　 10．2偏离方案的受试者情
11．有效性评价
　　 11．1所分析的数据集
　　 11．2人口学和其他基线特征
　　 11．3治疗依从性的度量
　　 11．4有效性结果和受试者数据列表
　　　　 11．4．1有效性分
　　　　 11．4．2统计分析
　　　　　　 11．4．2．1调节协方差
　　　　　　 11．4．2．2退出者或缺失数据处理
　　　　　　 11．4．2．3中期分析和数据监控
　　　　　　 11．4．2．4多中心研究
　　　　　　 11．4．2．5多重比较／多重性
　　　　　　 11．4．2．6受试者的有效性"子集"（subset）
　　　　　　 11．4．2．7证明等效性的阳性对照研究11．4．2．8亚组检查
　　　　 11．4．3受试者反应数据列表
　　　　 11．4．4药物剂量，药物浓度及与反应的关系
　　　　 11．4．5药物一药物和药物一疾病相互作用
　　　　 11．4．6按受试者列出数据
　　　　 11．4．7有效性结论
12．安全性评价
　　 12．1暴露程度
　　 12．2不良反应事件
　　　　 12．2．1不良反应事件的简述
　　　　 12．2．2不良事件总表
　　　　 12．2．3木良事件分
　　　　 12．2．4不良事件详细列表（按研究人员和治疗组）
　　 12．3死亡，其他严重不良事件，其他有意义的不良事件
　　　　 12．3．1死亡，其他严重不良事件，其他有意义的不良事件列表
　　　　　　 12．3．1．1死亡
　　　　　　 12．3．1．2其他严重不良事件
　　　　　　 12．3．1．3其他有意义的不良事件
　　　　 12．3．2死亡，其他严重不良事件，其他有意义的不良事件的描述
　　　　 12．3．3死亡，其他严重不良事件，其他有意义的不良事件的分析和讨论
　　 12．4临床实验室评价
　　　　 12．4．1按受试者列出实验室测定值和异常的实验室值
　　　　 12．4．2实验室参数评价
　　　　　　 12．4．2．1试验中不同事件的实验室测定值
　　　　　　 12．4．2．2（各治疗组）个体受试者的实验室值变化
　　　　　　 12．4．2．3有临床意义的异常值的受试者
　　 12．5生命指征，体检发现和其他有关安全性的观察
　　 12．6安全性结论
13．讨论和结论
14．在前面没有列人的有关图、表
　　 14．1人口学数据
　　 14．2有效性数据
　　 14．3安全性数据（摘要）
　　　　 14．3．1不良事
　　　　 14．3．2死亡，其他严重木良事件，其他有意义的不良事件列表
　　　　 14．3．3死亡，其他严重不良事件，其他有意义的不良事件的描述
　　　　 14．3．4异常实验室测定值（每个受试者）
15．参考文献
16．附件
　　 16．1研究资料
　　　　 16．1．1试验方案和试验方案修改
　　　　 16．1．2病例报告表（该试验的特殊部分）
　　　　 16．1．3 EIC或IRB的成员姓名，受试者须知和知情同意书样本
　　　　 16．l．4主要研究人员和其他重要参加者的简历或与完成该临床试验有关的培训和经验
　　　　 16．1．5主要研究人员或协调研究员或申办者方的医学代表签字
　　　　 16．1．6当试验药品不是同一批号时，列出接受各批药物的受试者名单
　　　　 16．1．7随机程序和受试者编码
　　　　 16．1．8稽查员证明书
　　　　 16．1．9统计方法文件
　　　　 16．1．10所用的实验室间的标准化程序和质量保证程
　　　　 16．1．11根据本研究发表的出版物
　　　　 16．1．12在报告中所参考的重要出版物
　　 16．2（受试者）数据列表
　　　　 16．2．1中途退出（受试者
　　　　 16．2．2违反试验设计（受试者）
　　　　 16．2．3从有效性分析剔除的对象
　　　　 16．2．4人口学数据
　　　　 16．2．5依从性和人变药物浓度数据（如果有）
　　　　 16．2．6个体有效性反应数据
　　　　 16．2．7木良事件列表（每个受试者）
　　　　 16．2．8根据主管部门要求，提供个体实验室测定值
　　 16．3病例报告表
　　　　 16．3．1死亡（受试者）的全套病例报告表；其他严重不良事件和中途退出（受试者）的不良事件报告表（AE）
　　　　 16．3．2其他病例报告表
　　 16．4各种（受试者）数据列表（归档列表）。

5．4．2目前临床试验中存在的问题

·申办者和/或研究者对GCP缺少了解。
·没有或没有得到知情同意书。
·试验未经伦理委员会批准或没有伦理委员会。
·缺乏临床试验统计专业人员。
·试验方案中没有试验样本量计算依据。
·临床试验药品没有发放、回收、销毁的记录。
·出现失访和中途退出者时随意增补受试者。
·不遵守试验方案。
·记录不准确或记录缺失。
·试验中修改试验方案未通知试验各方。
·缺乏临床试验质量控制机制。
·没有临床试验标准操作程序（SOP）。
·试验结束后有关文件和数据不及时归档。
·未获得药政管理部门批准即开始试验。

5．4．3结语

　　为保证我国开发研制新药的安全性与有效性，确保人民安全用药，数据能获得国内外公认，实施符合GCP规范的高质量临床试验是先决条件。
　　 我国临床试验规范的颁布必将有力地促进我国新药发展计划，以及医药领域的国际接轨。但目前仍有许多方面的问题有待改进。缺乏训练有素的临床统计学家和质量保证体系是我国临床试验中的主要弱点。要真正实施GCP规范，最根本的问题是人员培训和严格要求。