监查员在临床试验中的职责

　　监查是指监督一项临床试验进展的过程以确保临床试验的实施、记录和报告符合试验方案、标准操作规程（SOPs）、药品临床试验管理规范（GCP）以及中国法律法规要求。

　　监查员（Monitor）通常可由受雇于申办者的护士、药师、医师或相关学科毕业的专业人员来担任。监查员的职责是保证研究者和申办者在进行一项临床试验时完成他们各自的责任，即对整个试验过程的监督管理。这些职责包括检查知情同意书以确保试验受试者的权益；核对原始资料以保证试验数据的真实、准确、完整；试验用药品及文件的管理等。试验的实施与操作必须按照试验方案、SOP、GCP来完成。某项临床试验的监查员通常由申办者指定，并为研究者所接受。该监查员不仅应具备一定的医学背景，受过相关知识（药品研发、临床试验、GCP、SOPs等）的培训，具备正确监查试验所必备的科学和临床知识，而且还应当熟悉试验用药品、试验方案、知情同意书和其他试验相关的内容和步骤，以保证对试验过程的正确监督和指导。申办者对某项试验指定的监查员人数，应根据对该试验的监查频率、试验方案设计的复杂程度来决定。如：试验性质（Phase I-Phase IV）、试验目的（注册试验、上市后IV期试验）、试验设计（开放、盲法）、样本量（人选的受试者人数）和参与试验的试验中心数等因素。监查员可以是申办者指派的内部人员，也可以来自合同研究组织。

　　监查员是申办者与研究者之间联系沟通的主要渠道。一般来讲，监查员应按照申办者制定的标准操作规程在试验开始前、试验进行中、试验结束后持续对各个试验中心进行定期访视并作现场监查。

（l）试验开始前监查员应协助申办者和研究者完成试验的准备工作

①协助申办者、研究者制定和准备试验方案、病例报告表、知情同意书等试验必备文件。

②协助试验项目的管理者确定试验中心单位的名单及数量，选择合格的研究者。监查员通过联络并进行对有可能参加的试验中心单位和研究者的访问，以确定所选定的研究者/试验中心单位符合要求。即研究者不但是该学科的专家，有既往实施同类临床试验经验、甚至有既往与申办者合作并获良好声誉的经历、地理位置方便联络、熟悉GCP等一般试验所需条件，同时还具备试验方案所要求的足量受试者、治疗特长、特殊仪器、资源（人员、时间、设备）支持以及熟悉特殊试验程序等条件。监查员协助选定合格的研究者及试验中心单位，对确保试验按时高质的完成至关重要。

③协助研究者在试验开始前获得伦理委员会批准，同时应收集该伦理委员会组成、工作程序及各成员的简历，以及试验批准原件，并归档。

④监查员可通过对多中心试验组织试验前启动会议（Trial Initial Meeting）或对单中心试验进行试验启动前访问（Clinical Trail Initiation Visit）来向试验相关人员介绍临床试验方案、具体试验步骤、试验用药品特性、知情同意的过程、病例报告表的填写、监查计划、药品管理、不良事件和严重不良事件报告程序以及急救措施和试验文件的备案等要求。

⑤发放试验用药品、相关物品及表格（CRF、药品计数表等）。

⑥协助申办者与研究者签定试验合同

（2）试验进行中监查员应依据试验方案特定的监查计划（Monitoring Plan）对试验单位进行定期监查访视（Monitoring Visit），并写出监查报告，以确保试验按照试验方案和GCP原则高质、保量、按时、按预算完成 。

　　监查员的主要工作之一是监查试验进度，以确保各个试验单位按计划按时完成受试者入选工作。对于不能按照进度入选的试验单位，监查员应与研究者共同分析原因并报告给申办者，共同商议解决办法，可通过减免病例数、登广告招募或增加其他中心等方法予以改善。监查员应通过检查所有入选受试者签署的知情同意书来确定研究者是否按照GCP要求获得知情同意，有时监查员会发现知情同意书上只有受试者签字，而日期则由研究者代签，这不符合ICH GCP要求。监查员应通过检查病例报告表（CRF），协助研究者按要求及时（每次随访后5天内）、正确（黑色圆珠笔）、准确（任何错误、遗漏及字迹不清都应按照GCP要求进行更正、增加或删除，并附研究者签名并署明日期）地完成表格的填写，包括对试验治疗、不良事件、合并用药、伴随疾病的完整记录。

　　保证申办者收集到准确、完整的试验数据是监查员最重要的职责。病例报告表完成的质量好坏直接影响到试验结果的可信性。因此，监查员必须对所有试验单位中的研究者所收集的试验数据进行原始资料的核对（source Data Verification）。这种核对通常是按照试验前已制定的统一的监查计划方式进行。现在大部分研究者都允许监查员直接查阅受试者病案以进行原始资料的核对。对于研究者和监查员来说这是最简捷有效的方法。在进行直接原始资料的核对前，必须征得受试者的同意（可作为知情同意书的一部分）。另一种进行原始资料核对的方法叫“询问式核对”。它是指研究者和监查员坐在一起，研究者持受试者原始病案，而监查员持病例报告表，监查员通过询问研究者来核对记录于病例报告表上的资料与受试者的原始病历记录是否相符，但此方法相当费时。无论使用何种方法，参与临床试验的研究者必须允许监查员进行原始资料的核对。试验中，受试者的原始病历记录越详细对试验越有利，进行原始资料的核对工作也越容易越方便。同时，应按要求保留与试验有关的检验结果及其他资料的复印件，以备申办者的稽查或药品监督管理局的视察。

　　对试验用药品的合理使用、计数、运输和保管是监查员在监查访问中另一项至关重要的工作。计数试验用药品不但可以检查每位受试者是否严格按照试验方案用药，而且可以确保全部试验用药品仅用于符合试验入选标准的该试验的受试者。同时，监查员通过对试验用药品的定期检查，也可保证所有药品按照试验方案进行发放、回收、储存、销毁。对于长期试验，监查员还应定期检查药品的有效期，提前更换过期药品。此外，为保证试验的顺利进行，监查员还应保证试验相关资源的供应，包括病例报告表、空白知情同意书、严重不良事件报告表、实验室检查及仪器设备登记表、患者用药记录卡等。

　　监查员应定期查阅、更新保存于申办者处和试验中心处的试验文档（Trial Master File和Investigator File），以保证所有试验相关文件均有备案及归档。此外，申办者、研究者伦理委员会以及药品监督管理局之间所进行的所有电话交谈记录、来往书信及监查访视报告均应存档，以作为实施临床试验的记录。监查员必须对每个试验中心做常规访视，而研究者有义务为这些访视留出时间，配合监查员的工作。研究者应提供原始病例，提供安静的环境以利监查员检查病例报告表，监查员还应与研究者共同分析解决试验当中出现的问题。在每次访视中，监查员将与研究者讨论试验进展及实施状况以评估该试验中心及研究者的表现，并通过写访视报告的方式定期向申办者汇报。对于不能依进度按时完成试验或严重违背试验方案、GCP原则、中国法律法规的试验单位或研究者，监查员有义务及时通告申办者、伦理委员会及国家药品监督管理局。

　　监查员应确认研究者记录了试验过程中出现的所有不良事件及所有严重不良事件均已在规定时间内向申办者和伦理委员会及药品监督管理部门报告。研究者应将不良事件填写在病例报告表中的不良事件报告表内。如果是严重不良事件，研究者应在获知后24小时内填好严重不良事件报告表，并传真给该试验监查员，并应在规定的时限内通报至伦理委员会及药品监督管理部门。在填写严重不良事件报告表时，监查员应检查受试者姓名一栏，以防止研究者误将受试者全名填人表格内，这是确保受试者隐私权的重要原则。同时，监查员应确认受试者得到必要的医疗措施。

（3）试验结束或提前终止某试验单位时，监查员应负责按照标准操作规程及试验要求关闭试验单位

①回收、销毁未使用试验用药品及试验用相关物品（如完整的紧急情况破窗表、多余的实验室检查材料、患者用药记录卡、病例报告表等）并备案及归档全部记录。

③指导研究者按规定保存必备的试验文件，如CRFs/DQFs、患者签署的知情同意书、研究者文档、患者身份名单、药品发放时数记录、原始病历等。

③向研究者解释其在试验结束后的职责，包括准备可能接受的稽查、对受试者提供继续治疗以及试验总结报告的发表等。

④确保申办者按协议支付全部试验经费。

⑤通过完成并签署试验结束报告（Trial Close-out Report）向申办者通告试验结束情况。如必要，应根据标准操作规程将申办者试验文档（Trial Master File）归档。

⑥试验结束或提前终止某试验中心时，应通知伦理委员会。

　　制药企业在新药开发中的任务是既要保障参加临床试验的受试者的安全，又要在确保研究质量的前提下将新药尽快上市。GCP的实施使这种愿望得以实现。

　　近年来，许多国家（包括中国）用于医疗保健费用的开支不断增加。这一方面是由于技术进步，不断有新产品新技术推向市场；另一方面人口老龄化，人们为提高生活质量，对医药产品的需求增加。接踵而来的矛盾是政府通过行政手段来制定新的法规，目的在于通过对处方或预算的限制（控制药价、制定基本药物名录及公费医疗报销办法等）来降低医疗保健的费用支出。同时，由于对新药报批资料的要求更趋完善，提高了对临床试验的品质要求，延缓了新药的及时上市。因此，制药企业目前面临的威胁是销售利润不能弥补前期科研投人，结果导致很多制药企业没有后续新产品上市，有些制药企业甚至因此而倒闭。制药企业为寻求改进效率、减少费用的通用作法是合并或兼并。例如：山德士（San-doz）与汽巴嘉基（Ciba）合并为诺华制药（Novartis）；葛兰素（Glaxo）兼并威康（Welcome）成为葛兰素威康（Glaxo－Welcome）。合并或兼并后，制药企业重新评估研究开发战略，并将资金投入到具有销售潜力的重点医学领域，取消没有投资回报的科研项目。例如诺华公司合并后将投资集中在移植免疫、心血管、肿瘤、风湿等领域。此外，合并或兼并后的制药企业人员减少，优势集中，变得更具竞争力，但同时造成研究领域人力资源的短缺。为了适应医药市场的飞速变化，现在许多制药企业开始使用合同研究组织（CRO）来完成他们的科研开发项目。有关内容详见“合同研究组织”章节。