药品临床试验的督察

1.1 药品临床试验的督察

　　药品监督管理部门对药品临床试验的监督管理主要为督察。督察（Inspection）是指药品监督管理部门对一项临床试验的文件、设施、记录和临床试验有关方面进行官方审阅，督察可以在试验单位或申办者、合同研究组织所在地进行。

1．1．1 督察的目的

　　药品临床试验的督察是确保临床试验遵循药品临床试验管理规范（GCP）等有关法规，确定临床试验资料、数据完整可信，确认临床试验的过程最大限度地减少受试者风险，保护其合法权益的重要措施，是药品监督管理部门对药品临床研究实施监督管理的重要手段。
　　 参加临床试验的研究者、申办者、合同研究组织、监查员等应在整个临床试验中切实承担各自的职责，并充分了解现行的临床试验管理法规及临床试验督察的政策、程序及范围。

1．1．2 临床试验督察的程序

1．1．2．l 被督察单位的选择
　　 临床试验的督察，分为常规督察和有"因"督察。通常根据下列内容选择被督察单位：
　　 ①随机选择（I、II、III期临床试验。
　　 ②受试者入选率过高或过低。
　　 ③同时承担过多的试验项目。
　　 ④不正常的安全性和有效性结果。
　　 ⑤监查员提出应关注的问题。
　　 ⑥临床试验超出其专业范围。
　　 ⑦地理位置（与其他被督察单位在同一城市）。
　　 ⑧既往有不良记录。
　　 ⑨临床试验涉嫌违规。
1．1．2．2 制定督察计划
　　 ①督察前应全面理解督察工作，仔细阅读试验方案，要理解试验目的和达到目的所使的方法，理解评价最终数据的意义、安全性和有效性资料。
　　 ②选择好被督察单位后制定督察计划。督察计划包括制定督察方案，组建督察人员，定督察时间、目的及内容。
　　 ③督察人员组成 药品监督管理官员、该学术或专业领域专家、富有临床试验和医学经验的人员。
1．1．2．3 联系被督察单位
　　 通知被督察单位，建议研究者做好接受督察的必要准备，如督察期间接受会谈，准备所有临床试验相关的文件，包括病例报告表、知情同意书、原始病历、实验室数据及药品的接收、发放记录等。
1．1．2．4 督察过程
　　 与研究者会谈确定临床试验的实际情况，了解试验参与者所负的责任及所做的工作。申办者权力委托的程度、试验实施的特点、试验数据记录地点和方式、试验设备情况、试验资料的完整性、监查员如何与研究者交换意见、监查员如何评价试验过程等。

1．1．3 临床试验观察的内容

1．1．3．1 办公室内文件的督察
　　 （1）研究者文件的督察
　　 研究者文件的督察可在对一个研究单位的督察中同时进行，也可独立进行。督察时首先应确认研究者完全按照试验方案和标准操作规程（SOP）实施临床试验，并遵循有关理规定确认临床试验有关文件的一致性、完整性和准确性。
　　 ·SDA批准临床试验的批件
　　 ·临床试验方案和其修改的签署件
　　 ·伦理委员会对研究方案和知情同意书的批件
　　 ·伦理委员会对研究方案修改的批件
　　 ·伦理委员会审批成员的名单
　　 ·研究者与个人研究者的简历
　　 ·研究单位实验室合格证书及正常值指标
　　 ·试验用药品的接受、发放及退还等管理记录
　　 ·临床试验监查员的访视报告
　　 ·互通的信件和电话、传真记录
　　 另外，督察时还应确认所有要求签字的表格和文件上均已签字，并且签署的日期与试验开始的日期有连续性。
　　 （2）知情同意书文件的视
　　 知情同意书的督察主要是核查其是否包括了GCP要求的内容。知情同意书的文件督察不包括是否签署了知情同意书、受试者是否签署了知情同意书的督察，通常是在督察现场研究者文件时进行。
　　 知情同意书的督察应检查知情同意书是否与研究方案表述一致及是否使用了开脱责任的语言。知情同意书的语言应该能被一般文化程度的人理解，避免使用一般人难以理解的技术性语言。督察时应检查知情同意书是否包括下列内容：
　　 ·研究背景的介绍。
　　 ·解释研究的目的。
　　 ·计划受试者人数。
　　 ·研究方法的阐述。
　　 ·研究步骤的说明。
　　 ·受试者有可能被随机分入试验组或对照组。
　　 ·受试者预期的风险和不良反应。
　　 ·受试者预期的受益和其他可能的受益。
　　 ·说明个人资料的保密，但SDA或申办者在必要时可查阅。
　　 ·说明受试者若受到与试验有关的伤害时如何与医生联系。
　　 ·说明如果发生损伤的赔偿和可获得治疗的机构。
　　 ·受试者参加试验是自愿的。
　　 ·说明受试者拒绝参加试验不会被处罚或受到歧视及影响待遇。
　　 ·说明受试者在任何时间均可退出，而不会受到报复或影响待遇。
　　 ·如果受试者可能怀孕，应说明风险目前是无法预知的。
　　 ·研究者可不经受试者同意而提前终止受试者参加试验的情况。
　　 ·受试者决定退出或研究者终止受试者参加试验时应执行的程序。
　　 督察时如果发现知情同意书存在问题，应作相应的处理。若督察时试验尚未开始，则研究者与申办者应立即按SOP对知情同意书进行修改，修正件报伦理委员会审批通过后再进行试验；若督察时试验已完成，则应告知研究人员，以便在今后的临床试验中避免重复出现这些问题。

1．1．3．2 试验现场的督察
　　 试验现场的督察，一般包括督察病历报告表、原始文件及确认所有受试者在进入试验之前签署知情同意书、试验用药品的管理人员和设备情况。
　　 （l）病历报告表和原始资料的督察
　　 督察时要求试验单位提供所有受试者的病例报告表和原始资料以便检查。督察一般是从这些文件中随机地选择，核实病例报告表和原始资料，确认信息、记录和数据的转抄是准确的。
　　 病例报告表上的所有数据均应在原始资料中有相应的记录。督察人员应检查病例报告表的记录、数据是否与病例或其他原始文件一致，如门诊记录、住院病历等受试者被首次记录的资料。例如病例报告表上记录了某日血生化检验的数据，在其相应的原始文件中应有这一天采集血样标本的记录以及其血生化检验的报告单，并且在实验室的检验记录中可以查到该受试者在同一天做生化检查的记录。
　　 督察还应核查是否所有的不良事件和合并用药均已记录在病历报告表中，且所发生的严重不良事件已向药品监督管理部门及申办者报告，并确认合并用药是试验方案所允许的。督察人员应确定发生不良事件的受试者均已得到适当的治疗和必要的随访。
　　 （2）试验用药品保存条件的督察
　　 督察人员应检查所有试验药品是否保存在安全和适当的条件下。如试验药品需要冷藏保存，则应确认冷藏温度是适当的。另外，还应检查试验药品现存数量及已发给受试者的数量的记录，以保证试验药品管理无误。
　　 （3）知情同意书的现场督察
　　 在试验现场督察中，应督察所有的知情同意书，以确认受试者或其合法代表或见证人、研究者或其代表是否签署知情同意书，且签署的日期是在试验步骤开始之前。如因为某些特殊理由使得知情同意书的签署本在试验之前完成，补签时应签署补签当日的日期并说明迟签的原因。
　　 督察时还应确定每位受试者均签署了正确的知情同意书。如果知情同意书在试验过程中已做了修改，则应确定在伦理委员会批准修正件后，受试者全部使用了知情同意书的修正件。
　　 （4）试验设备的督察
　　 试验现场的督察，还包括对研究方案要求的各种检查设备的督察。如检查设备合格证的有效期和设备使用的SOP，确认试验方案所要求的设备用于完成所需检查的时间是充分的。
　　 （5）临床试验人员资格培训的督察
　　 督察人员应确认研究单位所有参加研究的人员，具备相当的资格并接受了如何依从研究方案实施临床试验的培训。一般情况下，督察人员将核查参试人员的个人简历，特别是研究人员接受GCP和相关法规、研究方案如何填写病历报告表的培训记录，以及监查员记录的研究者会议或研究单位试验前会议纪要。

1．1．3．3 对方案依从性的督察
　　 临床试验必须严格按照试验方案进行，违背试验方案可能会使受试者的临床试验数据不可评价，因为相对其他受试者的数据的意义是不同的。如果频繁地严重偏离试验方案，这些数据将无法合并用于进行正确的统计分析。临床数据频繁偏离方案的试验结果，也不会被新药审评专家所接收。
　　 对研究方案依从性的督察包括：
　　 ①是否制定并执行了保证依从试验方案的措施。
　　 ②所获得的试验数据是否符合研究方案的要求。
　　 ③试验各步骤的实施方法及完成时间是否依从了研究方案的要求。
　　 ④监查员是否自始自终按要求进行了监查，且是否发现、解决和报告了有关问题。
　　 ⑤是否有下列情况的受试者
　　 ·虽不完全符合入选标准但入组参试；
　　 ·在试验中产生符合排除标准但未终止；
　　 ·接受错误治疗或错误剂量；
　　 ·接受不准使用的伴随用药。

1．1．3．4 不良事件的督察
　　 安全有效是药品临床试验及申报获得批准的基本原则。临床试验中发生不良事件，是分析受试者对试验用药品反应的最有价值的信息。不良事件的严重程度、发生率及是否与试验用药品有关是评价试验用药品安全性的关键。
　　 不良事件的督察包括：
　　 ①原始记录中的所有不良事件是否已准确完整地记入病历报告表。
　　 ②病例报告表中的所有不良事件是否在研究报告中准确统计分析。
　　 ③所有严重不良事件是否在规定的时间内报告了有关部门。
　　 ④所有发生不良事件的受试者是否得到了应有的医疗保护。
　　 督察时确认所有原始资料中记录的不良事件均已记入了病例报告表，而不论所发生的不良事件是否被研究者认为与试验用药品有关。另外，还应检查在原始资料和病历报告表中是否记录了不良事件的发生时间、相关症状、严重程度、发生频度、所做检查和治疗。试验用药品相关性判断以及不良事件的最终结果。
　　 确认收到研究者关于严重不良事件的报告后，申办者是否与研究者一起分析原因并尽快做出了判断，且在规定时间内报告给药品监督管理部门和其他参试单位的研究人员。确认发生不良事件的所有受试者均得到了应有的医疗保护。确认监查员是否在常规访视时监查了所有不良事件的临床资料。

1．1．3．5 数据可靠性的督察
　　 （1）数据可靠性督察的内容
　　 对数据可靠性督察的内容包括病历报告表数据处理和统计分析过程的督察。试验前申办者可在指定的SOP中对数据的容错率做出规定。如出现下列情况应对数据可靠性进行督察：
　　 ·应有或特定的数据分析被遗漏或省略。
　　 ·受试者访视或检查结果的缺失。
　　 ·受试者未完成试验但没有任何解释。
　　 ·不恰当的知情同意书。
　　 （2）病历报告表数据的督察
　　 随机抽查一定比例的病例报告表并与原始记录进行核对，确认是否病例报告表上的所有数据与原始资料中的一致。试验方案中要求的数据是否已由原始资料完整准确地记入了病例报告表。
　　 （3）数据处理和统计分析过程的督察
　　 检查病例报告表中所有修改的数据，核实修改人的签字及日期，检查数据库的录入时间，确认有无潜在的数据修改，并核查是否建立了计算机分析程序的检查程序。随机抽选病例报告表与数据库内的数据进行核对，确认抽查的数据库内的数据与病例报告表中的记录一致。
　　 通常一般在督察时发现的数据错误是可以通过提出问题、建议改进的方法得以解决的。因此，加强监查员对数据的核查，协助研究者做好数据的质量控制工作，是提高数据质量的有效途径。

1．1．4 督察的结果与报告
　　 ①督察结束后将督察中发现的问题告知研究单位以及研究人员，并与研究人员讨论所发现的疑问和问题，及时加以纠正，同时还应与监查员讨论和核实所发现的问题，以便在书面报告中消除误解和曲解。
　　 ②督察人员在解决完非正式提出的问题后，应在报告中写明需要改正和追踪的问题，并能从发现的问题中辨别出某些问题的重要性。一般来说，重复出现的问题可能会是严重的问题，应立即引起注意。例如：多位受试者的知情同意书签字日期是不正确的或不断在试验方案规定的时间失访等。
　　 ③督察结束后应将督察结果写出书面报告。督察报告应写明发现的问题、有关人员的叙述、将采取的措施等，还应根据观察的内容、督察的种类、范围定性或／和定量地评估有意义的督察结果，同时，应提供证据，如试验方案和知情同意及收集的记录。
　　 ④督察结果的报告应向所有参试的研究者公布并进行讨论，但只限于在了解这些情况的人员范围内。如果研究者和督察组认为有必要让某些未直接参试人员知情，则可向这些人员提供报告的摘要。摘要与报告有同样的信息，但没有试验单位的名称以及监查员和研究人员的姓名。相关人员阅后应将摘要返还，督察人员仅保留一份复印件备案，以备将来提供给药品监督管理部门督察参考。
　　 ⑤督察报告应要求答复日期。在这一日期前，监查员或能作出答复。一旦收到答复，督察人员应审核其改正行动，决定是否还需要进一步的追踪。改正如果不恰当或有的条款被曲解，督察人员应与负责答复的人员讨论存在的问题，达到改正的目的。

1．1．5 FDA对临床试验的督察情况的范例
　　 督察活动主要针对临床研究者，以确定研究者和申办者达到规定的职责要求，并确定临床研究是否符合临床试验方案。美国FDA在1977年6月～1998年期间，每年对参与临床试验研究者进行大约200～250次观察，常规观察和有因督察分别占97％和3％（表l）。

表1 FDA 4512次督察中最普遍的问题（1977-1998）

　　FDA认为，临床试验的观察和申办者的质量控制（QC）、数据核查是非常有效的方法，它可以充分保障受试者的权益和安全，同时还可以保证临床试验的数据结论的质量和完整性。FDA通过对临床试验的观察使临床试验中存在的问题逐步减少。这足以说明临床试验的常规督察在临床试验过程中占有重要作用（表2）。

表2 FDA 1996、1997年督察中最普遍的问题

　　 研究者和申办者应理解现行的GCP，并按规定在临床研究中执行SOP，对临床试验的督察几乎无需担心。另外，在完全理解这些要求基础上拟定有关FDA督察公司制度将使得申办者对他们的临床试验程序有充分的信心，并知道从督察中期望得到什么结果。

1．1．6 我国药品临床研究监督管理工作的展望
　　 目前，我国药品临床试验的监督管理正在有计划地实施，并将加大对临床研究督察的监督力度。由于临床试验确实存在违反GCP原则及某些欺诈行为，临床试验监督管理的任务也是艰巨的。国家药品监督管理局已颁布《药品研究和申报注册违规处理办法》，对在药品研究和申报注册过程中涉嫌违规的行为予以查处，并根据其情节的轻重对违规者给予不同程度的处理。使临床研究过程规范、有序。为进一步提高临床研究的质量，建立完善的质量保证和质量监控系统，加强临床试验的法规、规章及专业知识的培训，使参与临床研究的研究者、申办者、合同研究组织充分理解GCP并遵循其原则实施，推进我国药品临床研究水平与国际接轨的进程。