徐兵河
中国医学科学院肿瘤医院　内科

　　第26届美国圣安东尼奥乳腺癌大会，于2003年12月3日－6日如期召开。本次会议交流和检阅了近年来乳腺癌的研究新进展。

　　一、内科治疗

　　1、辅助内分泌治疗

　　会议的一个亮点是乳腺癌的辅助内分泌治疗，其中阿那曲唑和来曲唑辅助治疗的最新结果尤为引人关注。

　　ATAC试验(Arimidex，Tamoxifen alone or in combination)比较了绝经后早期乳腺癌患者单用阿那曲唑(Arimidex，A)、单用他莫昔芬(Tamoxifen，T)和联合用药(C)的疗效，共入组9366例。中位随访3年时，A与T患者的无病生存率(DFS)分别为89.4%与87.4%。在2003年举行的瑞士St.Gallen国际乳腺癌会议上报道了中位随访47个月的结果，DFS分别为86.9%与84.5%。绝对差异从第1次分析时的2%增加到第2次分析时的2.4%，其中受体阳性患者的差异为2.9%(89.0%比86.1%)。结果表明A显著优于T，而C与T的疗效之间则无明显区别。本次会议上，Dousett报道了受体状况与疗效之间的关系(表1)。对ER(+)、PR(-)的乳腺癌患者，风险比是0.48，相对危险性降低52％，显示A的疗效显著优于T(P<0.001)，其原因可能是由于表达生长因子受体如Her2不同所致。

　　意大利学者对448例乳腺癌患者，在口服TAM 2－3年后，随机分为2组，一组继续用TAM至5年，另一组则改服阿那曲唑2－3年。中位随访3年，两组临床事件数(局部复发、远处转移、第2原发癌以及各种原因引起的死亡)分别为45个与17个(P<0.0002)，提示序贯使用TAM和阿那曲唑的疗效优于单用TAM。

　　M17是一组多个国家参加的随机双盲安慰剂对照临床试验。5187例绝经后早期乳腺癌术后患者，先口服TAM 5年，然后随机分为2组，一组患者改服来曲唑，另一组患者服用安慰剂。中位随访时间2.4年，结果显示，两组乳腺癌事件数(局部区域复发、远处转移与新发乳腺癌)分别为75例与132例，4年无病生存率分别为93％与87％(P=0.000077)。这一结果表明，在给予标准TAM治疗5年后，再用来曲唑5年能进一步提高疗效。

表1 受体状况与事件数之间的关系(例)
受体状况 N A T C A比T*
ER(+),PR(+) 5704 129(7%) 154(8%) 152(8%) 0.82(0.65-1.03)
ER(+),PR(-) 1370 39(9%) 73(17%) 91(19%) 0.48(0.33-0.71)
ER(-),PR(+) 220 14(22%) 20(26%) 19(23%) 0.79(0.40-1.50)
ER(-),PR(-) 699 62(27%) 66(27%) 63(29%) 1.04(0.73-1.47)
　　*风险比小于1，则表明有利于A

　　2、辅助化疗

　　本次会议还报道了BCIRG 001试验的最新结果。1997年6月－1999年6月共入组1491例入组。第1次分析的时间是在2002年ASCO会议，中位随访33个月，事件数为289个，结果显示接受TAC方案(多西紫杉醇＋阿霉素＋环磷酰胺)治疗的患者的无病生存率(DFS)显著优于FAC方案。本次会议报道了中位随访55个月的结果，总的事件数为399个。其中，TAC和FAC组事件数分别为172个与227个，TAC组患者的4年和5年DFS分别为80％与75％，而FAC方案则分别为71％与68％。TAC组患者4年和5年总生存率(OS)分别为89％与87％，FAC方案分别为85％与81％。在Her2阳性和阴性患者，TAC/FAC的DFS风险比分别是0.61(0.42－0.90；P=0.0118)与0.76(0.58－0.99；P=0.0380)。这些结果表明，与FAC方案相比，含有多西紫杉醇的TAC方案能显著提高DFS和OS，这一方案有可能成为淋巴结阳性的早期乳腺癌的最有效的辅助化疗方案之一。

　　意大利学者还报道了标准与剂量密度FEC方案辅助治疗的结果(GONO－MIG1研究)。1992年－1997年，共1214例可手术乳腺癌患者随机分入6周期FEC21(5-Fu 600mg/m2，EPI 60mg/m2, CTX 600mg/m2，第1天，每21天重复)或FEC14(药物及剂量同上，每14天重复)。中位随访6.7年。多变量分析显示，与3周方案相比，2周方案使死亡风险降低18％，但统计学无显著差异(P=0.22)，只有年龄是唯一影响疗效的因素(P=0.049)。<50岁、50－59岁和60岁以上患者的风险比分别为0.51、0.71和1.48。提示剂量密度方案对早期乳腺癌患者的辅助治疗是安全有效的，且特别适合50岁以上的患者。

表2 BCIRG001试验意向治疗患者的疗效分析
DFS 风险比AC/FAC(95% CI) P
调整淋巴结状况(主要研究终点) 0.72(0.59－0.88) 0.0010
1－3个淋巴结阳性(n=923) 0.61(0.46－0.82) 0.0009
4个以上淋巴结阳性(n=568) 0.82(0.63－1.08) 0.1629
激素受体阳性 0.73(0.57－0.94) 0.0132
激素受体阴性 0.66(0.47－0.93) 0.0163
OS
调整淋巴结状况 0.70(0.53－0.91) 0.0080

2、新辅助治疗

　　ATAC试验表明阿那曲唑在早期乳腺癌的辅助治疗中优于TAM。IMPACT试验比较了单用阿那曲唑(A)、单用TAM(T)与联合应用A和T在新辅助治疗中的疗效。该试验选择ER阳性的绝经后可手术患者，肿块直径≥2cm，随机分入A(113例)、T(108例)或C(109例)组，治疗3个月后行手术治疗。在220例疗前认为可手术治疗的患者中(56％可行乳房切除，44％适合保乳手术)，以测径器测量评价疗效，三组CR率分别为37.2%、36.1%和39.4%，以超声检查获得的CR率分别为23.9%、20.4%和27.5%，两种评价方法获得的疗效均无显著差异。进一步分析表明，在124例疗前认为应行乳房切除的患者中，经3个月内分泌治疗后，A、T、C组分别有45.7%、22.2%和26.2%的患者适合做保乳手术(A比T，P<0.03)，与T组相比，A组患者接受保乳手术的比率增加了两倍。

　　Cooper等报道了剂量密度阿霉素与多西紫杉醇方案治疗39例局部晚期乳腺癌的研究结果。可评价34例。用药方案为：先用阿霉素75mg/m2，每2周为1周期，共3周期，然后用泰索帝100mg/m2，每2周为1周期，共3周期。结果显示，完全缓解率、部分缓解率、稳定率和进展率分别为38.2%、55.9%、2.9%与5.9%，总有效率为91%，其中Her-2阳性患者的有效率为83％，病理学完全缓解率为14％，淋巴结转阴率40％，保乳率达51％。随访32个月，无复发生存率88％。3/4度粘膜炎和手足综合征的发生率21％。这些结果提示阿霉素联合泰索帝的剂量密度方案治疗局部晚期乳腺癌疗效较好，耐受性佳，而且能提高保乳率。

　　Hutcheon等报道了Aberdeen试验的5年随访结果。选择大肿块或局部晚期(T3，T4或N2)乳腺癌患者，先给予CVAP方案(环磷酰胺 100mg/m2，阿霉素 50mg/m2，长春新碱 1.5mg/m2，强的松龙 40mg连用5天)4周期，对治疗有效者(CR或PR)，再随机分为接受CVAP或多西紫杉醇(100mg/m2)各4周期，所有无效病例接受多西紫杉醇(100mg/m2)治疗4周期。入组162例，145例完成了8周期化疗，其中102例(66％)在4周期CVAP方案治疗后取得客观疗效(PR或CR)。随后，有50例接受了4周期CVAP，47例接受了4周期多西紫杉醇治疗。两组临床有效率分别为94％与66％(P=0.001)，病理CR(pCR)分别为34％与16％(P=0.04)，提示接受进一步多西紫杉醇治疗能够获得更好的效果。在中位随访65个月时，两组生存率分别为93％与78％(P=0.04)，分别有12例和4例死亡。该试验证实了在术前化疗方案中加用多西紫杉醇能增加pCR，这是第1个证实含有多西紫杉醇的术前化疗方案能够显著提高5年生存率。

　　3、生物治疗

　　在过度表达Her-2的晚期乳腺癌，许多研究已经证实，Herceptin联合化疗优于单用化疗。但Herceptin在乳腺癌辅助治疗中的地位仍未确定。目前不推荐在临床试验范围外常规使用该单抗辅助治疗。

　　二、手术治疗

　　手术范围缩小，保乳手术增多。多个Ⅲ期临床试验已经证实保乳手术与乳房切除术疗效相同。M.D. Anderson肿瘤中心的Chan报道了362例乳腺癌采用新辅助化疗后行保乳手术和放疗的结果。中位随访时间65个月(10－180个月)，结果显示，5年无局部区域复发率(LRR)、无同侧乳腺癌复发率(IBTR)、无远处转移率分别为91％、94％和86％。多参数分析表明，临床N2和N3、病理检查肿瘤直径>2cm、多灶性残存肿瘤、脉管瘤栓是LRR和IBTR的独立预后因素。目前普遍认为，前哨淋巴结阴性可不作腋窝淋巴结清扫，但对前哨淋巴结微转移的预后意义仍不明了。

　　三、放疗

　　保乳术后需做放疗。对如何安排放疗和TAM的时间仍存在争议，因为部分报道显示放疗与TAM同时使用会增加肺纤维化的发生率。一些研究结果提示部分乳房照射(PBI)与常规放疗效果相似。Vicini报道199例早期乳腺癌行保乳术后，仅对肿瘤床进行照射。照射方法采用间质近距离照射。中位随访65个月，局部复发2例，同侧乳房新发生乳腺癌3例。累积局部复发率为1％。配对分析显示，PBI与全乳照射患者的局部复发率(1％)无显著差异(P=0.65)。接受PBI治疗患者的美容效果达到好和极好者为98％。

　　另外，许多学者对术中放疗、调强放疗进行了研究，这些研究结果对传统的术后放疗提出了挑战，但对其疗效的评价仍需要前瞻性随机临床试验予以证实。

　　四、预后和预测因素

　　1、预后因素

　　Braun等对最近发表的8篇研究，共4199例患者的资料进行综合分析，发现骨髓微转移(OMC)发生率为30％。分层分析表明，OMC与肿瘤大小、淋巴结状态以及肿瘤分级明显相关(P<0.001)。在10年随访期间(中位随访58个月)，共有763例死亡(18％)。单因素分析显示，OMC阳性患者因各种原因引起死亡的危险性显著增加(P<0.001)。大肿块、腋淋巴结转移、低分化、ER阴性进一步提示预后不佳(P均<0.001)。OMC阳性而未行辅助治疗的患者死亡率显著增加(P<0.001)。多因素分析表明，OMC仍是患者OS降低(P<0.001)以及淋巴结阴性而未行辅助治疗患者死亡率增加的明显危险因素(P=0.004)。

　　NSABP-20临床试验评价了淋巴结阴性、ER阳性患者口服TAM5年的疗效。对其中234例患者的石蜡包埋肿瘤组织进行RT-PCR分析，发现41个基因与RFS显著相关。根据这一结果，开发了一个包含21个基因的多基因模型，用以预测复发的可能性，同时用于NSABP-14试验中应用TAM治疗的500多例患者的研究。

　　M.D. Anderson医院亦利用石蜡包埋组织，采用多基因RT-PCR方法预测220例淋巴结阴性乳腺癌患者的复发。中位随访15年，5年DFS为80％。除了肿瘤大于2cm与小于2cm组之间DFS有显著差异外(P=0.01)，另有21个基因可能预测肿瘤复发。

　　2、预测因素

　　利用微阵列方法研究基因表达特征与药物敏感性的关系也是研究热点之一。美国学者Girard等利用乳腺癌细胞系的研究发现，不同乳腺癌细胞系对紫杉醇、顺铂等常用药物的敏感性存在巨大差异，这种差异与特异基因表达谱不同有关。Ma等则对300例新鲜冻存乳腺癌组织进行分析，发现3000个以上基因在ER(＋)与ER(－)乳腺癌之间有不同程度表达。另一个主导基因将ER(＋)肿瘤分为两个亚型，后者与不同预后显著相关(P<0.01)。

　　基因多态性与乳腺癌预后之间的关系也有报道。DeMichele报道了GST多态与接受大剂量辅助化疗的80例淋巴结阳性乳腺癌患者预后之间的关系。中位随访55个月时，32例(40％)复发，27例(34％)死亡。进一步分析发现，在24个月时，CYP3A4*1B和CYP3A5*3基因型与DFS短相关。在55个月时，各种CYP3A“不利”亚型的组合及 non-null GSTM1/T1基因型的中位DFS仅为9个月，而全部“有利”亚型的组合以及所有null GSTM1/T1基因型患者的中位DFS达62个月(P=0.03)。这些结果提示，“不利”的CYP3A4、CYP3A5、GSTM1和GSTT1多态组合与淋巴结阳性乳腺癌患者接受大剂量辅助化疗后早期复发有关。

　　另外，有研究提示RELP1/MNAR可能与他莫昔芬耐药有关。Her2和Her3过度表达、MAPK和IGFR等也有TAM耐药相关。