文章作者：胡晓静 侯军 施菊妹
血友病A、B是分别由于凝血因子观和K(FⅧ和Ⅸ)的不足或缺乏引起的出血性疾病，均属X连锁隐性遗传性疾病。血友病的总发病率是1/5000男婴，其中血友病A占80%。根据凝血因子缺乏的程度，血友病分为重型（血浆中凝血因子活性水平<10IU/L)、中型（10~50IU/L)和轻型（S50IU/L且<400IU/L)。
血友病的治疗以凝血因子替代治疗为主，在急性出血期给予间断按需治疗，或给予预防性治疗以避免出血发生。目前，替代治疗可使用病毒灭活血浆衍生的和重组的FW(rFⅧ）和FⅨ浓缩物。现对2013年第55届美国血液学会(ASH)年会关于临床治疗儿童及成年人血友病的研究进展进行总结。
1 早期预防性治疗
由于中型血友病患者较重型患者更少出现慢性关节病， 1958年起，瑞典开始探索对血友病患者的预防性凝血因子输注疗法。瑞典的经验表明，与采取按需输注凝血因子的历史对照相比，幼年起即开始预防性治疗可以明显减少关节病的发病率。
然而，有关预防性治疗避免血友病患者因出血引起关节破坏的确切数据，来源于另外2个随机对照研究，研究评估了之前没有出现或很少出现出血的幼年患儿给予预防性治疗的起始时间。
在JointOutcomeStudy中，Manco-Johnson等报道了65例患儿，人组年龄<2.5岁，有极少的出血史（每组出血≤1个关节）。患者随机分为2组:预防组，隔日预防性输注25IU/kg rFⅧ；间断输注治疗组，在关节出血时输注40IU/kg rFⅧ，在24h和72h后，输注剂量调整为20IU/kg rFⅧ。
在受试者6岁时进行研究的最终评估，通过磁共振成像（MRI)检查，发现预防组中93%的患者没有关节损伤，而间断治疗组只有55%。此外，随机接受预防性输注的患者，关节和其他部位的出血事件明显减少。
意大利Gringeri等在一项随机试验ESPRIT中，评估了预防性治疗在一组年龄较大的患儿（中位年龄48~50个月）中的作用，通过体格检查和摄片检查没有发现随机抽样的患者存在关节病。40例患儿随机接受了预防性治疗(25IU/kg rFⅧ，每周3次，为维持凝血因子谷活性水平>1%或在频繁出血时，可调整至40IU/kg)和按需治疗，在中位随访82个月时，对患儿进行评估。
研究结果发现，预防性治疗组有较少的出血事件发生（包括关节和其他部位出血），有较少关节损伤的影像学依据，在3岁前接受预防性治疗的患者可取得更理想的结果。此外，2个治疗组的生活质量明显不同，因为在间断按需治疗组，家长对患者的过度保护更为明显。
对于大多数幼儿患者，每周3~4次预防性凝血因子输注的明显优势，抵消了由于大量输注凝血因子而产生的高额费用，和密集输注所需中心静脉置管造成的并发症。
另一项正在加拿大进行的临床研究，是在预防性治疗的初期给予50IU/kgrFW，每周1次，如果出血症状不能完全控制，则随后将输注量逐渐加大，先可增加至30IU/kg，每周2次，而后可增加至25IU/kg，隔日1次。
Feldman等在中期报告中，报道了25例患者在5年的预防性治疗中，40%的患者仅需要每周1次的凝血因子输注，仅有28%的患者需要增加至隔日1次。
研究中患者的关节出血（每年1.2次）和出现的目标关节（在加拿大研究中定义为在连续的3个月内出现≥3次临床明确的出血）是同期正在美国进行的Joint Outcome Study预防治疗组中的2倍。
在中期分析中，加拿大研究中的患者通过体格检查均显示关节正常，通过摄片检查发现很少有患者存在关节病。
另外，在加拿大的研究中，仅有10/25的患者由于输注剂量增加需要行中心静脉置管，而在Join tOutcome Study中，预防治疗组有29/32的患者需要行中心静脉置管。而且前5年的治疗中，加拿大研究的预计花费比标准剂量的预防性输注所需花费大约减少20%。
然而，随后的MRI检查发现，加拿大研究中50%的受试患者目标关节出现了软骨改变。因为行MRI检查的患者比在Joint Outcome Study中的患者平均大2岁，所以对比两项研究中的MRI结果存在一定问题。
由于研究一种罕见病的内在局限性，不同国家在投人血友病治疗的资金上有显著差异以及患者及家庭的选择不同，使得统一的、最佳的预防性治疗方案不易制定。
然而，在治疗中需要强调的重要原则是早期采取预防性凝血因子替代治疗（理想的是在2~3岁时），可取得良好的关节结果，而依从性是减少自发性出血发生率的关键因素。
凝血因子的用量和相应的费用也是在预防性治疗时需考虑的重要因素，因此，在凝血因子剂量的选择上，可以考虑采用如在加拿大研究中的剂量上升调整方案。在荷兰进行的临床研究中的标准方案也可作为一种研究的模型。
在荷兰的研究中，所评估的青少年和青年人群取得了长期良好的关节结果。患者每周2~3次输注低剂量的凝血因子，所使用的凝血因子量大约为在瑞典研究、Joint Outcome Study和ESPRIT研究中标准剂量的一半。
尽管有很少的数据是比较血友病B患者按需治疗和预防性治疗疗效的，但许多治疗中心目前仍采用同样的治疗原贝似维持FK因子活性>1%。
2 成年人的预防性治疗
大约1/3初始选择预防性治疗的患者，在成为青年时，转为选择按需治疗。大约1/3做出这种选择的患者后又恢复了预防性治疗。来自丹麦和荷兰的一组重型血友病患者，在他们25岁左右时停止了预防性治疗。
在停止预防性治疗的中位随访3.6年后，转为间断输注治疗的患者较继续预防性治疗的患者凝血因子用量减少，但关节出血增多。然而，中途转换治疗方案的患者出血率仍就很低，远远低于已报道的大多数接受间断按需治疗的重型血友病成年患者。
此外，通过体格检查和摄片检查确定的关节病在转换治疗组和预防治疗组中相似。因为这是一项观察性研究，随访时间短，患者选择自主，关于预防性治疗转换为按需治疗的预后尚没有定论。
在大龄青少年和成年重型血友病患者中，采取预防性治疗显示出了优势。支持在已有关节患者中进行预防性治疗的第一项研究，是一项长达6年的国际纵向研究。通过连续的体格检查和影像学检查，发现已存在关节病的患者，在接受足量凝血因子预防性输注后极少出现关节病的进展。
最近，Collins等通过交叉设计，研究比较了20例成年患者（30~45岁）在6个月内接受按需治疗和预防性治疗（20~40IUrF观，每周3次）的差别。接受按需治疗的患者，关节出血次数的中位数为15次，而接受预防性治疗的患者为0。然而，除了降低出血频率，这项研究没有显出预防性治疗对关节功能和生活质量有何改善。
另外一项近期的研究评估了66例患者（中位年龄26岁），他们在6个月内采取了按需治疗，在接下来的一年中预防性输注rFⅧ，随机采取了标准的隔日治疗方案(每次20~40IU/kg)或每3天1次的治疗方案（每次20~80IU/kg)。
相比较按需治疗组，预防性治疗组每年的中位出血频率下降了99%，而对于两个预防性治疗组没有明显差异。此外，预防性治疗使与疼痛和躯体功能相关的生活质量得到明显改善。
正在进行的SPINART临床试验第一次随机对照研究了重型血友病A成年患者（中位年龄30.6岁）接受标准的预防性治疗（25IU/kgrFⅧ，每周3次，如果出血不能控制，则将剂量增加至35IU/kg)与接受按需治疗的差别。
在随访中位时间1.7年时，中期报道了84例患者，在预防性治疗组，93%的患者出血事件的发生频率降低，且预防性治疗组出血事件的严重程度明显降低。SPINART研究是一个为期3年的研究，最终将评估关节的MRI结果、体格检查结果以及生活质量。
关于已存在关节病的重型血友病A成年患者采取预防性治疗的优点和费用情况，SPINART研究和意大利将要进行的为期5年的POTTER研究将会进行更全面的探讨。除了可以维持关节正常，采取终身预防性治疗的另一个重要原因是可使抑制物阴性的重型血友病A患者颅内出血风险减少50%。
由于血友病患者死于颅内出血的平均年龄在40岁左右，中止预防性治疗的成年患者不能避免这种风险。成年患者不能采取和(或）维持预防性治疗的主要原因是费用问题，因此，必须寻求最具成本效益的方法。
采用相当少量的凝血因子浓缩物可能会好的年患者的出血，不采用的剂量。成年患者研究中的剂量和给药方案是从儿科的经验中获得的，但是FⅧ的半衰期随着年龄的增长可以显著延长。
如果维持48h的给药间隔，采用成年患者预防性治疗研究中凝血因子1/3至1/2的量，可以使大多数患者的凝血因子谷活性水平>1%。由于出血情况受多个因素影响，以药代动力学为基础设定的剂量只能作为一个起始量，剂量的调整必须根据出血的发生率，并进一步按照个人的活动情况进行调整。
3 轻型和中型血友病
正如中型血友病诊断标准中对凝血因子活性基线水平的界定，中型血友病患者临床严重程度有一个较大的范围。因此，出血症状可以很明显，据报道大约有40%的中型血友病患者在过去的6~12个月中出现过关节出血。
此外，在20%~30%的患者中，至少在某些阶段，需要进行预防性凝血因子输注以控制症状。回顾性研究数据显示，如果凝血因子活性的基线水平≤20IU/L，同时第一次关节出血的年龄小于5岁，可以认为病情类似于重型血友病。对于这些人，需考虑早期预防性治疗以避免关节病的进展。
对于大多数轻型和中型血友病患者，治疗的重点是在创伤性出血和出血性作出血有血。了输注凝血因子浓缩物，在多数患者中，可采取静脉、皮下或鼻内方式给予去氨加压素[1-去氨基-8-D-精氨酸加压素(DDAVP)]，以使FⅧ达到治疗水平。
DDAVP的主要优点是成本较低和皮下或鼻内给药易于操作，相应的临床反应（血浆FⅧ水平上升>300IU/L)可见于66%至>90%的患者，而大多数患者凝血因子水平可以达到>500IU/L。去氨加压素不能提高FⅨ水平，而且对于一些有特殊基因型的血友病A患者，只能维持低水平的FⅧ或仅有短期的临床反应。
即使在有良好基因型的患者中，也常常见到差的临床反应，所以在治疗性使用前，有必要进行试验性输注。此外，年龄和DDAVP的临床反应之间也有一定联系，所以如果幼年患者的临床反应差时，应在青少年和成年时再次检测给药效果。
由于DDAVP引起的低钠血症可导致癫痫发作甚至脑水肿，因此，DDAVP不能连续多日给药，且应限制摄人量。同时，已有多个病例报道了DDAVP输注后引起的动脉血栓形成事件，故DDAVP不应用于已知或疑似动脉粥样硬化的患者。
在严重程度不同的各型血友病患者中，抗纤溶药物氨甲环酸和6-氨基己酸可以作为凝血因子替代治疗或DDAVP的辅助治疗，以促进血凝块的稳定性。
抗纤溶药物尤其在控制拔牙后出血有显著效果，因为它们可以在口腔内有效中和内源性纤溶蛋白的活性，通常在拔牙后的1周~104内局部和（或）全身给药。
氨基己酸在治疗有血尿症状的血友病患者时，肾绞痛、输尿管梗阻的发病率很高，因此，在这种情况下，抗纤溶药物是禁忌使用的。
4 抑制物
同种异体的FⅧ抑制性抗体（简称“抑制物”）见于25%~30%的重型血友病A患者，是目前凝血因子替代治疗最显著的并发症。FⅧ抑制物通常发生在幼年，在治疗中位时间14~16d后可最早被检测到，极少出现在治疗50d后。在血友病B患者中，FⅨ抑制物不常见，仅有3%左右的患者可出现，常与过敏反应及肾病综合征的出现相关。
在血友病A，F8基因突变在抑制物的产生中是一个重要的危险因素，且无义突变（产生无法检测的循环蛋白）较错义突变的危险程度更高。大片段基因缺失由于跨越多个外显子，是抑制物产生的最高危因素。
种族是另一个重要的危险因素，有多个研究显示黑种人的抑制物产生率大约是白种人的2倍。其他的研究中认为某些HLA-n类等位基因与抑制物的产生相关，免疫调节基因的多态性可成为抑制物产生的危险因素，也可成为保护因素。然而，不同的研究结果并不一致，尚需要研究除了F8基因外，其他真正的遗传危险因素。
多项研究显示了早期密集输注FⅧ浓缩物和抑制物产生率增加之间的关系。rFⅧ产品的相对免疫原性与富含VWF的血浆来源浓缩物相比，一直是备受争议的。在数月至3年中，频繁输注FⅧ浓缩物的免疫耐受诱导疗法（ITI)是唯一证实的可以持久去除抑制物的方法。
因为几乎所有有关ITI的数据来源于少数患者的非对照研究，最佳治疗方案并未达成一致。回顾性研究数据显示ITI可使抑制物峰滴度<200BU，ITI前即刻抑制物滴度<10BU，以及抑制物存在时间<5年。
在治疗和预防出血中取得良好的止血效果对存在抑制物的患者至关重要。伴有高滴度抑制物（>5~10BU)或对FW出现免疫记忆的患者，需要使用旁路制剂，如FEIBA或rⅦa。不存在何种产品更具优势，患者可能因为某种不确定的原因对某种产品的反应更好。
在2项前瞩性随机试验中，在存在抑制物的患者中，相比较按需间断治疗，预防性输注FEIBA或rⅦa可明显降低出血率。然而，2项研究只观察了6个月，所以这种方法的长期疗效以及最终是否能改善关节结果，仍是未知的。
白血病.淋巴瘤2014 年2月23卷2期
