在第15届肺癌国际年会上，耶鲁大学癌症中的Roy S. Herbst博士讨论了以死亡程序1（PD-1）或它的配体PD-L1为靶标的单克隆抗体的发展。并在接受记者采访中表达了对免疫应答的新型药物及研究中的一些问题的看法。

Q1

记者：PD-1 及 PD-L1蛋白作为肺癌免疫治疗的最重要的靶点，目前为止已知的治疗策略是什么，还需要做什么？

Herbst博士：最激动人心的消息是在患有难治肺癌的未经选择的患者中所有不同的抗体都有高达20%的缓解率。如果对患者进行选择并提高使用还处在发展阶段的生物标记物，我们可以做的更好。通过生物标记检测，可以将缓解率提高到40%-50%，甚至更高。

我们还需要解决对于不能获益的患者应该如何治疗的问题。需要弄清是否可以通过联合治疗，将靶向治疗与免疫治疗或标准化疗相结合来提高免疫应答的问题。

但是对于肺癌领域，以及其他的肿瘤治疗，我们都要谨慎对待。这对患者很重要。临床试验在飞速的发展，其中包括组织分析，旧的或重复的活组织分析，通过这些试验可以发现药物治疗机制。

MEDI4736特别令我们感兴趣，因为在我作共同负责人的这项大型肺癌研究队列[Lung-MAP]中，纳入了一组[MEDI4736]免疫治疗。我们感到很高兴，因为在这项下一代基因测序的、选择性的队列研究中，可以有40%或50%的患者接受免疫治疗。同时因为我们可以获得他们的序列信息。关于谁对免疫治疗产生最好的应答的问题，我们有希望了解的更多， 

Q2

记者：是否已经将PD-L1表达作为生物标记物用于以PD-1 或 PD-L1为靶点的治疗？如果是这样的话，是否有有效的用于测定其表达水平的检测手段？已经建立了相应的阈值了吗?

Herbst博士：相关研究还在进行中，目前，这些问题也是在研究抗体的小组所关心的问题。大部分研究关注在肿瘤上染色的PD-L1，一些研究关注在免疫过滤中染色的PD-L1，这将关系到肿瘤以及免疫细胞在内的整个微环境。

截止值是当你要设定一个值的时候，利用可用的任何的数据。然后，当你治疗更多的病人时，你证实了这个值。大部分的研究小组现在受困于他们要用一个什么样的值作为阈值，因为在开始一项大型的III期试验之前必须先设定一个值。我认为截止值将会提高从免疫治疗中获益的患者人数。但对于他们是否是使用的最终的截止值，最终的抗体，最终的检测？我不得而知。

我认为现在急需对这些检测进行统一。很难想象一家医院会进行4种不同的检测。即使是我们在做研究时，对不同的药物使用不同的检测也很令人困惑。但是只有当某项检测获准时，我们才能用这项检测进行研究。

Q3

记者：是否有标记物可以用来预测哪些病人最适合免疫治疗？

Herbst博士：是的，有一些。我们可以用基因标记或RNA表达谱。有一些调节T细胞的标记物，作用是抑制T细胞。他们可以观察并帮助测量免疫微环境的开启或关闭程度。目前，PD-L1是关注的焦点。

Q4

记者：Lung-MAP试验中的新生物标记物是如何发现的？

Herbst博士：我们对许多基因进行测序，但是只使用其中的一些来对患者进行处理。因此我们将会发现是否会有其他非正常的情况。这种模式的一个缺陷就是我们没有进行“正常匹配”，因此发现新可能性的机会有一点低，尽管我们仍能使用不同的生物信息算法。如果发现了额外应答，我们可以返回并进行更深的研究，或对这些患者的肿瘤样品做整体的基因组分析。

Q5

记者：在今年春季美国临床肿瘤学会的年会上，您提出了一项与NSCLC更好治疗效果相关的针对肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)的研究。如何将TILs测定应用到免疫治疗中？

Herbst博士：仅有免疫检测点PD-L1是不够的。如果没有TIL细胞，它们是整个过程的效应器。我们发现有PD-L1在肿瘤上表达的肺癌。但是没有免疫细胞。肿瘤没有发炎。由于某种原因，T细胞不能进入肿瘤的一个特定区域，我们需要思考如何突破这个障碍，弄清这是否与内皮细胞有关，是否需要以血管生成、表皮细胞为靶向，是否需要用某种方法使肿瘤发炎等一系列问题。

还有是否需要细胞因子，白介素-如干扰素，以及其他刺激肿瘤并将T细胞带入的物质都是极其重要的问题。那么，就有一整套关于CART细胞（嵌入抗原受体T细胞）带入再编程的T细胞的设想。这是肺癌领域正在进行的研究。

编译自：Beth Fand Incollingo, Herbst Tackles Key Questions in Emerging PD-1/PD-L1 Immunotherapy for NSCLC ,Onclive,2014,8,2.