作者：冯继锋 江苏省肿瘤医院
近日，美国临床肿瘤学会(ASCO)发布了表皮生长因子 受体2(HER2)阳性晚期乳腺癌系统治疗的指南(简称指南)， 这是ASCO第一次针对HER2阳性晚期乳腺癌的系统治疗制订的指南，旨在为临床医生提供基于循证医学证据的治疗建议。
指南阅读：2014 ASCO 人表皮生长因子受体2阳性晚期乳腺癌系统治疗指南
过去的十几年，随着对乳腺癌分子生物学的深入了解， 诸多新的药物被批准用于乳腺癌的治疗，特别是抗HER2分子靶向药物的出现，极大改善了HER2阳性早期和晚期乳腺癌的预后。大约15%的乳腺癌患者存在HER2的过表达，前瞻性临床研究以及临床实践已证实这类病人可以从抗 HER2药物的治疗中获益。该指南包含了FDA批准上市的所有抗HER2靶向药物:曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕妥珠单抗、 trastuzumab emtansine(T-DM1)等。
基于现有的循证医学证据，该指南对HER2阳性晚期乳 腺癌如何合理使用现有的抗HER2靶向治疗药物以及如何联合化疗、内分泌治疗药物提出优选的专家建议。本文在介绍并解读该指南的基础上，结合我国现有抗HER2靶向药物的可及性、医疗费用覆盖面、临床实际应用情况谈谈笔者对正确理解、运用该指南指导临床实践的体会。
指南内容简介
为制定这一临床实践指南，ASCO专家组对相关的文献进行了系统性回顾。该指南涉及有关抗HER2靶向治疗的19个Ⅲ期随机临床研究，其中3个研究评估了抗HER2治疗联合内分泌治疗对HER2阳性、激素受体阳性的晚期乳腺癌的疗效。基于这些研究分析，专家组为HER2阳性晚期乳腺癌的一线、二线、三线治疗制订了临床实践指南。
一般推荐
•临床医生应该推荐以HER2靶向治疗为基础的联合一线治疗;而对某些髙度选择的雌激素受体阳性，孕激素受体阳性和HER2阳性患者，内分泌治疗也可单独使用。（推荐类别=基于证据;证据质量=髙;推荐强度=强）
•对于一线HER2靶向治疗期间或之后出现疾病进展的患者，临床医生应该推荐以HER2靶向治疗为基础的二线治疗。（推荐类别=基于证据;证据质量=髙;推荐强度=强)
•对于二线或二线以上的HER2靶向治疗期间或之后出 现疾病进展的患者，临床医生应该推荐三线治疗或三线以上 的HER2靶向治疗为基础的治疗。（推荐类别=基于证据;证 据质量=中等;推荐强度=中等。)
具体方案
•临床医生应该推荐曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗和紫杉烷进行一线治疗，除非患者有紫杉烷类化合物禁忌证。（推荐类别=基于证据;证据质量=高;推荐强度=强）
•对于一线HER2靶向治疗后出现疾病进展的患者，临床医生应该推荐T-DM1进行二线治疗。（推荐类别=基于证据;证据质量=髙;推荐强度=强）
•对于二线或二线以上HER2靶向治疗期间或之后出现疾病进展且未接受过T-DM1治疗的患者，临床医生应推荐 T-DM1治疗。（推荐类别=基于证据;证据质量=高;推荐强 度=强）
•对于二线或二线以上HER2靶向治疗期间或之后出现 疾病进展且未接受过帕妥珠单抗治疗的患者，临床医生应推 荐帕妥珠单抗治疗。（推荐类别=非正式的共识;证据质量= 不充分;推荐强度=弱）
•二线或二线以上HER2靶向治疗期间或之后出现疾病进展且已接受过帕妥珠单抗和T-DM1治疗的患者，临床医生应推荐三线或三线以HER2靶向治疗为基础的治疗。治疗选项包括拉帕替尼联合卡培他滨以及其他化疗，曲妥珠单抗，拉帕替尼和曲妥珠单抗，或内分泌治疗(雌激素受体阳性和/或孕激素受体阳性患者)。目前没有足够的证据提示 一个方案可取代另一个方案。（推荐类别=非正式的共识，证据质量=不充分，推荐强度=弱）
化疗时间
对于接受HER2靶向治疗联合化疗的患者，在毒性耐受且未出现进展的前提下，化疗应该持续大约4〜6个月(或更长) 和(或)持续至出现最大缓解时。当化疗终止时，临床医生应该继续提供HER2靶向治疗;在出现进展或不可接受的毒性事件之前,不应该更改化疗方案。（推荐类别=基于证据;证据质量=中等;推荐强度=中等）
对于接受曲妥珠单抗辅助治疗的患者
•对于曲妥珠单抗的辅助治疗完成后不足12个月即复发的患者,临床医生应推荐以HER2靶向治疗为基础的二线治疗方案。（推荐类别=基于证据;证据质量=中等;推荐强 度=中等）
•对于曲妥珠单抗辅助治疗完成后超过12个月复发的患者，临床医生应推荐以HER2靶向治疗为基础的一线治疗方案。（推荐类别=基于证据;证据质量=高;推荐强度=强）
内分泌治疗
对于激素受体阳性和HER2阳性患者，医生可建议：
•HER2靶向治疗加化疗。（推荐类别=基于证据;证据质量=高;推荐强度=强）
•内分泌治疗联合曲妥珠单抗或拉帕替尼(对于选择性的患者)。（推荐类别=基于证据;证据质量=高;推荐强度=中等）
•单纯内分泌治疗(对于选择性的患者)。（推荐类别=基于证据;证据质量=中等;推荐强度=弱）
•对于那些已经开始接受HER2阳性靶向治疗联合化疗的患者，当化疗结束和/或肿瘤出现进展时临床医生可以在 HER2靶向治疗的基础上添加内分泌治疗。（推荐类别=非正式的共识;证据质量=不充分;推荐力度=弱）
•在特殊情况下,如低肿瘤负荷,伴随合并症(如充血性心力衰竭者不适用HER2靶向治疗等)和(或)存在长期无病间隔时间,临床医生可以推荐单纯的一线内分泌治疗。（非正式共识;证据质量=中等;推荐强度=弱）
指南解读
HER2阳性晚期乳腺癌患者应接受HER2靶向治疔
该指南建议，除了伴有临床充血性心力衰竭或左室射血分数显著受损的患者(此类患者应接受个体评估)外，应推荐 HER2阳性晚期乳腺癌患者首选HER2靶向治疗。推荐使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉烷类进行一线治疗,使用T-DM1进行二线治疗。对于三线治疗而言，临床医生应推荐其他HER2靶向治疗的联合方案或T-DM1 (若此前未使用), 或者还可选择帕妥珠单抗(若以前未使用)。
制定指南的ASCO专家小组的主席Eric Winer教授说：“我们有许多方法治疗HER2阳性晚期乳腺癌,这些方法都可以延长患者的生存期。我们很幸运，现在有许多临床试验让我们明白该如何应用这些新药。”
辅助/新辅助曲妥珠单抗一年内进展优选T-DM1
一线推荐曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉烷类联合方案是基于一项Ⅲ期临床研究 CLEOPATRA (Clinical Evaluation of Pertuzumab and Trastuzumab),该研究入组的患者类型是辅助/ 新辅助曲妥珠单抗治疗结束无进展至少一年的HER2晚期乳腺癌患者。所以辅助/新辅助曲妥珠单抗治疗结束一年内进展的患者不在该方案推荐之列。由于T-DM1的三期注册研究EMILIA入组了部分辅助治疗6个月以内进展的患者,基于该研究所以辅助/新辅助6个月内进展的患者,指南推荐 T-DM1。那对于辅助/新辅助6-12个月内进展的患者，目前其实缺乏循证医学的依据,指南推荐也给予一线优选T-DM1, 但是指南也承认这类辅助/新辅助6-12个月内进展的患者推荐是缺乏证据的。
帕妥珠单抗和T-DM1是多线治疗的优选
在曲妥珠单抗治疗进展后的关于帕妥珠单抗的临床研究有两项单臂的研究。帕妥珠单抗在曲妥珠单抗治疗进展后的抗HER2联合治疗中有一定临床获益,但是这两项研究都 是单臂设计,且样本量小，所以未来需要更大规模的临床研究 进一步证实。T-DM1的一项三期研究TH3RESA研究显示， T-DM1能够提高既往接受过2种或2种以上的HER2靶向治疗(包括曲妥单抗和拉帕替尼）的晚期HER2阳性乳腺癌患者的无进展生存期。这些新数据扩大了帕妥珠单抗和T-DM1 现有的使用人群。
内分泌在抗HER2治疗中的地位
在HER2阳性，ER阳性的晚期乳腺癌,除了主要推荐的曲妥珠单抗联合化疗，该指南也推荐可以曲妥珠单抗联合芳香化酶抑制剂（AI),eLEcTRA和TAnDEM研究证实曲妥珠单抗联合来曲唑或者阿那曲哩,可以获得PFS的延长，但是没有OS的获益;而一线的曲妥珠单抗联合化疗在这类人群中取得了OS的获益，比如CLEOPATRA研究。基于此，专家组建议首选曲妥珠单抗联合化疗。指南另强调,临床医生不应该根据ER的状态决定是否使用抗HER2药物,除非患者存在曲妥珠单抗使用禁忌证或者严重的心脏功能不全,曲妥珠单抗联合化疗是HER2阳性,ER阳性的晚期乳腺癌的标准治疗。
中国医生如何利用好指南指导临床实践
由于药物审批的进度不同，抗HER2新药包括帕妥珠单抗和T-DM1尚未进入中国，指南的部分推荐对中国临床实践是不适用的。那如何看待该指南对中国临床实践的指导？
首先，对一线推荐曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和紫杉烷类联合方案是由于CLEOPATRA研究证实该方案在PFS和OS优于原先的曲妥珠单抗联合紫杉烷类。但是在没有帕妥珠单抗的情况下,中国的一线推荐仍然是曲妥珠单抗联合紫杉烷类。
其次，辅助/新辅助曲妥珠单抗一年内进展指南优选 T-DM1,但考虑到T-DM1在中国的不可及性，中国医生更合理的选择应该是其他抗HER2方案,如:曲妥珠单抗联合长春瑞滨或者卡培他滨;曲妥珠单抗联合拉帕替尼;拉帕替尼联合卡培他滨。
第三,晚期乳腺癌的治疗原则是控制肿瘤的发展、改善患者的生活质量、延长生存期。因此,在指南涉及的T-DM1、帕妥珠单抗未在我国上市的情况下,我国的医生应充分考虑各地区医保支付能力、现有抗HER2靶向药物慈善赠药政策、HER2阳性晚期乳腺癌患者的具体情况合理应用曲妥珠单抗、 拉帕替尼及化疗、内分泌药物,尽可能使每种药物发挥其最大效能，延长患者的无进展生存，从而使这类患者最大获益。
综上所述，该指南非常及时地明确了晚期乳腺癌各线治疗的优选推荐，有益于提供更为清晰的临床治疗路径供临床医生参考。但是指南也存在明显局限性，特别是对二线以上的治疗缺乏有力的推荐治疗的证据。临床医生在实践过程中，应加强多学科合作，重视肿瘤病人的个体化治疗。
