作者 广州中山大学肿瘤医院 陈功
9月27日星期六是ESMO 2014年会的第二天，学术报告全面展开，其中，结直肠癌领域一共进行了一个口头报告专场、两个教育专场和一个预防与筛查专场。笔者将最受期待的口头报告专场主要内容简要解读，以飨读者。
口头报告专场一：本专场共共有6个口头报告，分别是：
1）DREAM试验(497O)：贝伐单抗±厄罗替尼作为mCRC维持治疗的研究
2）AIO 0207试验(498O): 贝伐单抗、贝伐+FP、不治疗作为mCRC维持治疗的研究
3）MACRO-2试验(499O)：西妥昔单抗±mFOLFOX6作为mCRC维持治疗的研究
4）QUASAR-2试验(LBA12)：卡培他滨±贝伐单抗做为II/III期结肠癌辅助化疗的研究
5）RECOURSE试验(LBA13)：TAS-102对比安慰剂用于mCRC末线治疗的研究
6）CONCUR试验(500O)：瑞戈菲尼对比安慰剂用于mCRC亚洲人群末线治疗的研究
其中前三项研究均为维持治疗内容。
DREAM试验
来自法国的该项研究旨在探索mCRC在一线诱导治疗（化疗+贝伐单抗）取得疾病稳定或有效后采用贝伐单抗单药或贝伐单抗联合厄罗替尼进行维持治疗的疗效，入组452例患者，主要终点是维持治疗的PFS（无疾病进展生存期），试验为优效性设计，预期是将PFS从贝伐单抗维持的4.5月延长至联合用药维持的6.5月。最后结果是贝伐单抗组PFS为4.9月，贝伐单抗/厄罗替尼组6.9月，HR=0.77，95%CI 0.62-0.94，p=0.012，试验达到主要研究终点。维持治疗开始的OS（总生存）也从22.1月延长至24.9月，具有统计学显著差异（HR=0.79，95%CI 0.64-0.98，p=0.035）。而且，虽然厄罗替尼为抗EGFR的小分子TKI（酪氨酸激酶抑制剂），但与西妥昔单抗、帕尼单抗等抗EGFR单抗不同，DREAM研究结果发现厄罗替尼/贝伐单抗疗效与KRAS状态无关。厄罗替尼组显著增加的毒副作用包括皮疹（9%→89%），腹泻（14%→59%）。研究结论认为mCRC在接受有效的一线诱导治疗后，采用贝伐单抗联合厄罗替尼可以做为一种新的治疗选择。笔者认为DREAM研究最大的启示也许在于我们是否有必要重新来审视抗VEGF与抗EGFR的联合问题，之前PACCE、CAIRO-2试验的失败告诉我们，mCRC抗VEGF和抗EGFR靶向治疗，并不是1+1>2，但是否因为厄罗替尼身为抗EGFR的TKI而非单抗，所以和贝伐单抗联合后体现了协同效应，值得探索；但据此而将贝伐单抗联合厄罗替尼做为mCRC的一种维持治疗模式，也许为时尚早，我们需要更多的数据，正如评论者美国Mayo Clinic肿瘤专家Grothey教授在评论中所说，一来，DREAM研究的对照组贝伐单抗单药本来就不是目前业界公认的维持治疗标准模式（标准应该是贝伐单抗+氟尿嘧啶），因此，优效性的临床价值受到质疑，二者，显著增加的皮疹、腹泻等毒性，也是维持治疗策略的大忌。
AIO-0207试验
来自德国的0207研究旨在探索mCRC一线有效诱导治疗（6个月的氟尿嘧啶(FP)/奥沙利铂/贝伐单抗(Bev)）后不同维持治疗策略的优劣—Bev/FP对比Bev单药维持或不治疗。研究为非劣效设计，主要终点为TFS（至治疗策略失败时间），入组472例患者，旨在证明Bev维持或不治疗的TFS非劣效于Bev/FP维持，非劣效的HR上限为1.43。结果表明，Bev对比Bev/FP，TFS的HR为1.03(95%CI:0.81-1.31)，非劣效终点达到；不治疗对比Bev/FP,，TFS的HR为1.27(95%CI:1.0-1.62)，非劣效终点未能达到。本次ESMO更新的数据还表明RAS状态、奥沙利铂减量并不影响疗效，但研究发现疾病第一次进展后，方案预定的奥沙利铂再引入实际在临床治疗中执行率很低（总体为37%），这可能部分影响了研究结果。基于AIO 0207，研究者认为与Bev/FP标准维持治疗模式相比，贝伐单抗单药为非劣效，也可以做为一种维持模式，但不治疗不能得出非劣效的结论。从临床实践的角度出发，维持治疗也应该个体化，对于疾病进展缓慢、肿瘤符合小的患者，单纯观察不治疗也不失为一种策略，而对于贝伐单抗的单药维持，则有待商榷。
MACRO-2试验
来自西班牙的MACRO-2试验旨在探索西妥昔单抗(Cet)±mFOLFOX6作为mCRC维持治疗的疗效。193例KRAS野生型mCRC患者，接受8周的mFOLFOX6+Cet化疗后按2:1随机分组，试验组Cet维持治疗，对照组继续mFOLFOX6+Cet继续治疗，直至进展。试验为非劣效设计，主要终点为9个月时无疾病进展的患者比例，假设的试验组为47%，对照组62%，最后结果分别是63.8%对71.9%，OR=0.68，95%CI 0.36-1.31，p=0.26，非劣效终点达到。PFS为8.9对9.8月，HR=0.69，95%CI:0.45-1.06，p=0.09。OS为23.6对22.2月,p=0.54。Cet维持治疗显著减少神经毒性（3/4度，1.6%对14.5%）。事实上，也许是因为神经毒性，最后两组奥沙利铂的累积剂量差别不是太大（543.9对645mg/m2），而Cet的累积剂量却Cet组显著高于对照组（5779.8对4421.5 mg/m2），提示随机以后在FOLFOX6+Cet对照组中出现了奥沙利铂和Cet明显的剂量减量。结论认为Cet单药治疗也许可以做为mFOLFOX6+Cet诱导治疗后一种有效的维持治疗手段。RAS的资料也尚未公布。该研究首次提供了Cet单药维持治疗的可行性，值得探索。
讨论嘉宾Grothey教授在总结上述3项研究时强调，随着mCRC的OS越来越长，采用低毒有效的维持治疗理念的已经渐渐广为接受，目前贝伐单抗+氟尿嘧啶应该是维持治疗的标准模式，而厄罗替尼、西妥昔单抗等药物在维持治疗中的价值值得进一步探索。虽然他认为氟尿嘧啶单药不应该视为维持治疗的理想模式（因为在老年人的研究AVEX中，卡培他滨+Bev明显优于卡培他滨单药），但考虑到费用-效益、药物经济学等实际问题，笔者个人认为，研究氟尿嘧啶单药做为mCRC维持治疗的价值仍具有重要的现实意义。当然，正如Grothey强调的一样，维持治疗也还有很多问题没有解决：最佳适用人群如何筛选？诱导化疗的最佳时限？OS获益甚微等。
QUASAR-2试验
旨在探索卡培他滨±贝伐单抗用于II/III期结直肠癌辅助化疗的价值。1941例高危II期/III期结直肠癌患者（直肠11.6%），根治术后随机接受卡培他滨(Cape)单药辅助化疗6个月，或卡培他滨6个月+贝伐单抗(Bev)1年的辅助化疗，试验为优效性设计，主要终点为DFS（无病生存率），假定3年DFS从66%提高至72%。安全性与其他贝伐单抗的试验类似，增加了高血压、蛋白尿、伤口愈合障碍的发生。最终结果3年DFS试验组（Cape/Bev）75.4%，对照组(Cape)78.4%，HR=1.06，p=0.5。3年OS，87.5%对89.4%，HR=1.11，P=0.3。终于，被大会选为LBA的QUASAR-2试验还是没有给我们带来惊喜，正如预期的一样，这些结果与之前公布的贝伐单抗联合XELOX/FOLFOX辅助化疗的AVANT、NSABP C-08结果一致，贝伐单抗不但不能增加卡培他滨辅助化疗的疗效，同样也带来了生存受损。因此，正如Grothey教授评论的，靶向治疗在结直肠癌辅助化疗的大门已经关闭。
RECOURSE试验
探索新型抗代谢细胞毒药物TAS-102在mCRC的治疗价值。TAS-102为日本大鹏公司（TAIHO）新开发的抗核苷代谢类药物，可口服给药，为复方制剂，由具有细胞毒效应的三氟胸苷（trifluridine，FTD）和酶抑制剂Tipiracil(TPI)按摩尔比1:0.5组成。TPI能抑制胸苷磷酸化酶（TP），减少FTD降解，而后者通过结合到肿瘤细胞的DNA上抑制DNA的合成及生长来发挥抗瘤效应。由于TAS-102的代谢及作用机制与5-FU完全不同，因此，对氟尿嘧啶耐药的肿瘤细胞也有抗瘤活性。
2012 年Lancet Oncology发表TAS-102的II期临床研究结果表明，112例既往所有有效治疗失败的mCRC接受TAS-102对比对比安慰剂治疗，显著延长OS，9.0 对6.6月，HR=0.56, 95%CI: 0.39-0.81，P=0.0011.113。日本MHLW（卫生部）已经于2014年 3月24日批准TAS-102用于治疗不可切除或复发型晚期结直肠癌。
本次ESMO报告的RECOURSE为全球多中心、双盲、安慰剂对照的III期临床试验，800例接受过所有标准治疗（含氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂、贝伐单抗、KRAS野生者抗EGFR药物）并失败的mCRC患者，按2:1随机接受TAS-102或安慰剂治疗，试验为优效性设计，主要终点是OS。结果表明TAS-102显著延长OS，7.1对5.3月，HR=0.68，95%CI:0.58-0.81，p<0.0001。PFS为2.0对1.7月，p<0.0001。TAS-102最常见的3/4度非血液学毒性包括乏力、腹泻、食欲减退、呕吐等，但均<3%，可以接受并易于处理。但3/4度的血液学毒性则较常见，尤其是4度中性粒细胞减少高达11.4%。
总之，TAS-102在对目前所有标准治疗失败的mCRC末线治疗中体现出了很强的抗癌活性，笔者认为它一定会在mCRC的治疗中取得一席之地。回顾近10年来，在卡培他滨被批准以后，结直肠癌治疗领域获FDA批准的新药都是靶向药物，包括贝伐单抗、西妥昔单抗、帕尼单抗、瑞戈菲尼、阿柏西普。相信下一个被FDA接纳的用于mCRC治疗的细胞毒药物也许就是TAS-102，也许，接下来要关注的问题是，TAS-102能否走得更远，应用于一线甚至于辅助化疗。
CONCUR试验
瑞戈菲尼对比安慰剂用于mCRC亚洲人群末线治疗的研究。众所周知，基于CORRECT研究，作用靶点包括VEGFR、PDGFR、KIT的多靶点TKI瑞戈菲尼已经于2012年被FDA批准用于mCRC的末线治疗。CONCUR研究也可以说是CORRECT试验的亚洲版。204例标准治疗失败的mCRC患者按2:1随机接受瑞戈菲尼或安慰剂治疗，研究为优效性设计，主要终点为OS。在2014年7月的WCGIC，CONCUR试验已经由我国的李进教授首次报告，本次ESMO主要更新一些数据。结果显示瑞戈菲尼显著延长OS，8.8对6.3月，HR=0.55，p=0.0002，与CORRECT研究结果一致。亚组分析发现既往未曾接受任何一种靶向治疗者（大约40%，而CORRECT研究里为0%），瑞戈菲尼带来的OS获益更大，HR0.31，而曾经接受过靶向治疗的人群则获益较少（HR0.78[0.51-1.19]）。对此，评论者Grothey教授认为要谨慎对待，因为两组间在研究后的后续治疗上明显不均衡。总之，CONCUR研究结果证实亚洲人群也同样能从瑞戈菲尼的治疗中获益，相信它也将成为亚洲mCRC患者的末线标准治疗药物。
现在的问题是，加入TAS-102也获批用于mCRC的末线治疗，那么，TAS-102和瑞戈菲尼将如何选择？是否各自具有不同的优势人群？莫非，又要进行头对头的比较？！
以上就是2014年ESMO年会结直肠癌领域第一场口头报告内容，至于万众期待的CALGB80405的RAS结果，再忍多一天吧，届时我再来与你分享。
Please stay with me.
会议专题》》》2014年ESMO大会专题报道
