2014年黑色素瘤治疗领域的进展激动人心，一批新药批准，药物联用的研究都提高了黑色素瘤患者的生存。David Geffen UCLA 医学院的 Antoni Ribas教授回顾了2014年黑色素瘤治疗领域的大事件。医脉通对此进行了报道。

2012年，新英格兰医学杂志发表了一系列关于黑色素瘤的免疫治疗的重要研究。2013年，Science 将免疫疗法作为当年的一大突破，如今从各大主流媒体的头条来看，免疫治疗正在改变肿瘤治疗的所有领域。

2014年，黑色素瘤的治疗有了前所未有的发展，免疫疗法呈现出持续的疗效。在2014年的ASCO上，展示了6篇免疫疗法和3篇靶向治疗黑色素瘤的文章摘要。Donald A. Adam黑色素瘤研究中心的Jeffrey S. Weber主任说：“这表明黑色素瘤的免疫治疗正在不断发展。”

PD-1和PD-L1抗体的重要研究

单药PD-1抑制剂

阻断程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）免疫检查点信号通路的抗体可以提高对抗癌症的免疫应答。最前沿的PD-1新药是nivolumab和 pembrolizumab。 ASCO公布的一项Pembrolizumab二期临床研究表明，患者的缓解率达40%，经 ipilimumab治疗后进展的患者再使用pembrolizumab，其缓解率为28%。

Weber医生说：“没有经过ipilimumab治疗的患者，大部分是没有经过任何其它药物治疗的，缓解率接近40%，1年生存率范围为67-69%，18个月生存率可达62%。”

今年9月份，FDA批准pembrolizumab用于治疗晚期或不能手术的黑色素瘤患者，这些患者对其它药物治疗没有反应。Pembrolizumab是FDA批准的首个免疫调节剂，可以抑制程序性死亡（PD）。根据一项对173名ipilimumab难治患者的研究结果，Pembrolizumab得到了FDA的优先评审和加速药物申请认定。当pembrolizumab的研究结果发表在柳叶刀杂志上时，评论指出“PD-1抑制剂的迅速发展帮助改善了转移性黑色素瘤患者的疾病结局”。目前该药正在等待欧洲的批准。

相关报道：FDA批准抗PD-1药物用于晚期黑色素瘤

Nivolumab是另一个具有PD-1高活性的药物，研究表明，单独使用nivolumab的效果好于化疗效果。该三期临床随机对照研究发表在2014年的ESMO上，研究人员随机选择405名经ipilimumab治疗并且疾病进展的患者，将nivolumab与化疗进行对比。首要观察终点是客观缓解率，结果发现nivolumab组的缓解率为32%，化疗组的缓解率为11%。Ribas博士表示：“对使用 ipilimumab 并且疾病进展的患者而言，nivolumab带来的缓解率使化疗的3倍。对于黑色素瘤患者和他们的医生而言，这个结果很重要，但是这些免疫治疗的发现远不局限于黑色素瘤。”

在2014年黑色素瘤研究学会SMR国际会议上，研究者展示了he CheckMate 066试验成果，该文章同时发表于新英格兰医学杂志，公布了nivolumab作为转移性黑色素瘤一线治疗的新数据。结果发现nivolumab治疗的患者1年生存率达到72.9%，而化疗（达卡巴嗪）患者只有42.1%，风险比为0.42(P < .0001)。来自悉尼大学黑色素瘤研究所的Georgina Long医生在SMR会议上展示了这项研究结果，他说：“Nivolumab目前只在日本批准上市，其他国家的批准正在进行中。”

免疫联合治疗使生存提高到新高度

联合治疗的效果更好且产生的应答时间长。基于COMBI-d试验报告的缓解率和中位生存时间，FDA批准了达拉非尼(BRAF 抑制剂)联用曲美替尼(MEK inhibitor)治疗不可切除的、V600E或V600K BRAF突变表达的转移性黑色素瘤。

ESMO上展出的两项研究解决了是否BRAF/MEK联合治疗要比单药治疗更好的问题。这两项研究都比较了联用BRAF和MEK抑制剂对比单独使用BRAF抑制剂的疗效。欧洲的标准治疗是使用单药抑制剂，美国的标准治疗是联用BRAF和MEK。这些研究为新的临床实践标准提供了确切数据。

其中的一项3期试验，coBRIM，联用了维罗非尼和MEK抑制剂cobimetinib。另一项研究，COMBI-v，比较了达拉非尼联用曲美替尼对比单药维罗非尼的疗效。

coBRIM试验是全球的多中心研究，收集了全球100多个医疗中心的495名患者的数据。研究的首要终点为无进展生存（PFS），PFS风险比为0.51。研究发现，维罗非尼联用cobimetinib组相较于维罗非尼单药组，PFS提高了49%。维罗非尼单药的中位PFS为6.2个月。而达拉非尼联用曲美替尼的中位PFS为9.9个月。

可以得到OS的早期数据，但尚不成熟。显然，我们需要继续随访，以获得OS数据。

COMBI-v研究将达拉非尼联用曲美替尼与维罗非尼单药的疗效进行对比。该研究收集了全球多中心的704名患者的数据。首要终点为OS,风险比为0.60，与维罗非尼单药相比，达拉非尼联用曲美替尼使总生存提高了40%。这是首个BRAF抑制剂联用MEK抑制剂，与BRAF抑制剂单独使用相比，提高总生存数据的研究。单药维罗非尼组的中位OS为17.2个月，联合用药组的中位OS还没有达到。PFS与OS 数据一致。风险比为0.56，维罗非尼单独用药组的PFS为7.3个月，联合用药组为11.4个月。

医脉通编译自：Antoni Ribas, MD, PhD, Nancy TerryDisclosures，Melanoma 2014: Another Banner Year，Medscape,December 18, 2014

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