据2015年ASCO GI上公布的一项初步临床试验的研究结果，趋化因子受体拮抗剂治疗可以使几乎一半的可切除的或局部晚期胰腺癌患者产生客观缓解（摘要号338）。医脉通对此进行了报道。
研究结果显示，接受PF-04136309 加 FOLFIRINOX化疗后，29位患者中的14位达到了部分缓解，14位疾病保持稳定，只有1位患者发生了疾病进展。
华盛顿大学的Andrea Wang-Gillam博士在2015年胃肠道肿瘤研讨会上表示，PF-04136309治疗与肿瘤基因表达变化相关，该药的抗炎效果与肿瘤基因表达变化相一致。
Andrea Wang-Gillam, MD, PhD
研究内容及结果
Wang-Gillam表示，“FOLFIRINOX与PF-04136309的联合治疗具有可管理的毒性，其最常见的不良反应与FOLFIRINOX治疗相关。”“这个方案是可耐受的，总共有70%的患者完成了全部6个周期的治疗。”
“研究观察到抗肿瘤活性与炎性单核细胞的缺乏及再极化的肿瘤微环境有关。”“应当在大型的临床试验中进一步探讨该用药方案，推荐Ⅱ期试验中采取剂量为500mg，每天两次。”
胰腺癌具有高比例的髓系细胞，包括单核细胞。研究人员在纳入377位可切除的胰腺癌患者数据的回顾性研究中，测定了术前单核细胞计数和随后生存的关系。将低浓度的单核细胞定义为白细胞<6%，中等浓度的单核细胞定义为6%至11%，高浓度的定义为>11%。
Wang-Gillam表示，数据表明，低单核细胞计数与35.6个月的中位总生存有相关， 27.6个月的中位总生存关联中等水平的单核细胞计数，21.1个月的中位总生存则对应高水平的单核细胞计数。
“结果表明，多变量分析显示低水平的单核细胞计数是有利的预后因子。(HR = 0.58; P = .0246)。”
炎性单核细胞表达CC类趋化因子受体2 (CCR2)。癌症细胞使用C-C类趋化因子配体2 (CCL2)来动员和招募炎性单核细胞从骨髓到达外周循环，在外周他们分化为巨嗜细胞和树突细胞。
Wang-Gillam表示，“我们认为，如果我们能阻断CCR2并减少炎性单核细胞，或许我们可以改善胰腺癌患者的生存结局。“
在临床前模型中，PF-04136309表现出了对肿瘤生长的抑制，并延长了肝转移的发展。Wang-Gillam及其同事相信，研究提供了一种检验PF-04136309治疗局部胰腺癌疗效的方式。他们还进行了Ib期临床试验来识别PF-04136309的最大耐受剂量(MTD)，并测定这个小分子抑制剂的安全性，有效性和毒性。
研究者们招募了初治的可切除的或局部进展的胰腺癌患者。6个患者的队列只接受FOLFIRINOX化疗，8位患者接受FOLFIRINOX加PF-04136309治疗。在测定了MTD之后，又招募了31位患者进行扩大队列研究，使这些患者接受FOLFIRINOX 及 PF-04136309治疗。
因为患者在剂量测定和扩大队列中接受相同剂量的PF-04136309治疗，所以研究者将队列合并以评估不良反应和疗效。
研究者发现全部6位接受FOLFIRINOX单独治疗的患者发生了≥3级的中性粒细胞减少，接受FOLFIRINOX 加PF-04136309治疗的39位患者中，有26位(66.7%)发生了≥3级的中性粒细胞减少。接受FOLFIRINOX单独治疗的患者也会发生更多≥3的贫血症(33.3% vs 2.6%)。在PF-04136309组，一半的患者接受了粒细胞群落刺激因子治疗，6位患者中的3位只接受了FOLFIRINOX治疗。
非血液的毒性主要以胃肠道的不良反应事件为主，与FOLFIRINOX治疗中观察到的相一致。
在PF-04136309剂量测定和扩大队列中有四分之三的患者完成了6个周期的治疗。PF-04136309组完成周期的中位数和平均数高于接受FOLFIRINOX单药治疗组的6位患者。
PF-04136309扩大队列组的29位患者的有效数据显示，14位患者疾病稳定，另外有14位达到部分缓解，意味着96%的患者疾病稳定或对PF-04136309能产生更好的应答。与之相比，接受FOLFIRINOX单独治疗的18位患者的历史数据显示有5位患者产生部分缓解(28%)，9位(50%)患者疾病稳定。”
Wang-Gillam 表示，“我们认为，48%的部分缓解率对于该类患者来说是令人振奋的，特别是当你考虑以原发肿瘤为靶点时。“
医脉通编译自：Monocyte-Targeting Agent Active in Locally Advanced Pancreatic Cancer，Onclive,January 18, 2015
英文摘要
Background: PF-04136309 (a novel CCR2 inhibitor) has shown anti-tumor activity in the preclinical setting in PC by depleting inflammatory monocytes and tumor associated macrophages (TAM) that contribute to an immunosuppressive tumor microenvironment. We hypothesized that combining PF-04136309 with FOLFIRINOX may improve clinical outcomes in PC.
Methods: This is a phase Ib study with a dose de-escalation schema given the minimal toxicity of PF-04136309. The study includes Arm A (FOLFIRINOX only), Arm B (FOLFIRINOX plus PF-04136309) and an expansion cohort at the rapid phase II dose (RP2D). FOLFIRINOX (oxaliplatin 85 mg/m2, irinotecan 180 mg/m2, LV 400 mg/m2, 5FU bolus 400 mg/m2 and 2,400 mg/m2over 46 hours) was administered every two weeks. PF-04136309 at 500 mg twice daily via oral route was the starting dose level for Arm B. Treatment response was assessed after 6 cycles of treatment. Bone marrow biopsy and EUS/FNA at baseline and post 2 cycles were performed to assess the impact of treatment on the prevalence and function of inflammatory monocytes in the blood, bone marrow and tumor.
Results: A total of 41 patients have been enrolled in the study to date (6 in Arm A, 8 in Arm B and 27 in the expansion cohort). The mean age of patients was 61.1 (range 45-75 yrs), male/female: 21/20, Caucasian/others: 32/9, borderline/locally advanced: 7/34. PF-04136309 at the starting dose did not result in additional toxicities when combined with FOLFIRINOX and it is the RP2D. Out of 35 patients treated with FOLFIRINOX plus PF-04136309, 6 are still in treatment, 6 are non-evaluable (withdrew consent or had poor tolerance). Of the 23 evaluable patients, 21 (91.3%) completed all 6 cycles; 12 (52.2%) had PR by RECIST and 11 (47.8%) had SD. Curative resections were achieved in 4 out of 5 with borderline resectable and 2 with locally advanced PC. Moreover, blockade of TAM mobilization was demonstrated by FACS and qPCR analysis of baseline and post-treatment FNA biopsies.
Conclusions: Combing PF-04136309 with FOLFIRINOX is safe and tolerable. The regimen resulted in impressive treatment response and it further validated CCR2 inhibition in PC. Survival data and more correlative science will be forthcoming.
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