据2015 ASCO GI第一天上午口头报告的一项I期临床试验亚组分析显示，三分之二的MET扩增的晚期胃食管癌患者对MET抑制剂AMG-337治疗有客观应答(摘要号1)。医脉通对此进行了报道。
没有获益的数据
13例患者中的8例接受小分子抑制剂AMG-337治疗接近于完全缓解。一例患者的原发肿瘤体积减少了90％以上。对入选该研究的所有90例患者的治疗反应数据的分析表明，抗MET药物治疗没有获益。
“我们发现，在有MET扩增的胃食管连接处，胃癌或食道癌患者亚群对AMG-337治疗的反应引人注目，” 位于波士顿的马萨诸塞州总医院的Eunice Kwak博士，在胃肠道癌症研讨会上说。 “最常见的不良治疗相关反应事件为头痛，恶心，呕吐，乏力。
“在这些研究结果的基础上，在MET扩增的胃食管连接处，胃癌，食道癌或其他MET-扩增实体瘤患者中进行的一项AMG-337 II期临床研究目前正在招募参与者，”她补充说。
另一种MET抑制剂的一项随机试验显示，当在胃食管癌患者的传统化疗中添加MET抑制剂后，未能显示出无进展生存期（PFS）改善。一项针对MET阳性肿瘤患者的单独分析也显示PFS没有收益。
MET抑制剂作用机制
MET活化在多种类型癌症中具起关键作用。此外，已经确定了很多活化的机制，包括配体结合，基因过表达和扩增，活化突变，与其他致癌因素的串扰。MET活化可以启动或有助于定义癌症发生和发展的标志性活动：增殖，存活，运动，迁移和侵袭。
实验室研究表明，AMG-337可选择性有效的抑制MET。一场涉及402个人激酶的竞争结合研究表明，AMG-337只能结合至MET。次要药理学检测表明，AMG-337可特异性抑制腺苷转运蛋白，但对其他酶，转运蛋白，离子通道，或受体无抑制作用。
获益的数据
Kwak报道了这项多中心I期，开放标签AMG-337单药治疗各类晚期实体瘤患者的研究结果。研究方案需要中央或有经验的实验室测定MET状态，包括荧光原位杂交（FISH）检测扩增，新一代测序（NGS）检测扩增和免疫组织化学（IHC）检测过表达。
90例患者参加了试验，其中包括21例胃食管交界处（GEJ），胃或食管癌和18例结直肠癌。这些患者接受两种（中位数）既往疗法，19例证实MET扩增。
最常见的不良事件（所有分级）是头痛（52.2％），恶心（33.3％），呕吐（17.9％），疲劳（13.3％），皮肤干燥（12.2％），末梢水肿（12.2％），和低蛋白血症（11.1％）。 ≥3级不良事件包括头痛（7.8％），乏力（3.3％），低蛋白血症（1.1％），皮疹（1.1％）。
8位患者中的6位达到了肿瘤应答RECIST标准，肿瘤缩小≥50％。某些病例缩小明显且持久。
Kwak使用图形和图像来说明一例63岁的MET扩增的胃食管连接处癌症。33周治疗后肿瘤体积下降90％以上，且在105周应答仍在持续。
矛盾数据的原因分析
FOLFOX化疗中加入抗MET抗体onartuzumab没有改善一项涉及123例胃食管癌患者的前瞻性临床试验的主要结果。纽约长老会医院的Manish Shah博士表示，胃食管癌中MET抑制作用的基本原理表明低水平的MET表达与胃肿瘤的生存改善相关。
为了评估MET抑制剂的潜在益处，美国，亚洲和澳大利亚的研究人员进行了一项II期随机临床试验，对晚期胃食管肿瘤患者进行了研究。所有的患者接受FOLFOX治疗，并随机接受onartuzumab或安慰剂治疗。主要终点指标是PFS。
如果肿瘤标本为MET阳性，即通过IHC检测至少50％以上的肿瘤标本表现为MET染色（IHC分数为2或3）。按照这个标准，大约30％的患者有MET阳性肿瘤。当加入IHC分数1的患者后，则97％的患者为MET阳性肿瘤。
MET抑制剂的效果及评价
总的来说，结果表明：onartuzumab的中位PFS 为6.77个月，单独用FOLFOX方案为6.97个月。一项预先设定的对MET阳性肿瘤患者的分析显示，使用onartuzumab效果更差（5.95个月），不使用onartuzumab的PFS为6.8个月。治疗组之间的总生存期也没有显著差异。
一项基于≥90％MEK染色的分析显示，采用onartuzumab进行MEK抑制不能带来PFS或总体生存率的改善。
AMG-337结果保证了该药在胃食管癌中的进一步研究，德克萨斯大学安德森癌症中心的受邀评论员Jaffer Ajani博士说。
“13例患者，样本量并不大，”他提到亚组分析时说。 “不过，13例中有8例则是一个很大的数字，我认为这是一个重要的结果。”
单克隆抗体onartuzumab的结果清楚的表明，该药物并不比单独化疗更好，不应在胃食管癌中进行评估，除非能够确定明确的候选患者，Ajani补充说。
医脉通编译自：Charles Bankhead ,Mixed Results With MET Inhibition in Gastroesophageal Ca,MedpageToday
英文摘要
Background: Dysregulation of the MET pathway can promote tumor growth and metastasis. AMG 337 is an investigational, oral MET kinase inhibitor that is being evaluated in a first-in-human study. Here we describe the clinical activity, safety, and tolerability of AMG 337 in ptswith MET-amplified GEJ, G, and E cancers.
Methods: Key eligibility criteria: age ≥ 18 years, advanced solid tumors, measurable disease, ECOG ≤ 2, adequate organ function. AMG 337 was administered QD or BID. Starting dose was 25 mg, with planned dose escalation of 50–500 mg QD and 100–200 mg BID. Ptswith MET overexpression/amplification/mutation could enroll to the highest dose deemed safe at any time.
Results: As of April 2014, 80 pts had received ≥ 1 dose of AMG 337. Median (range) age, 58 (19–79) years; men, 61%; ECOG ≤ 1, 96%. Of the 51 pts with pre- and post-central read data, 10 pts had MET-amplified GI cancers (all of which were GEJ, G, or E cancers). Responses in these pts are shown in the table. One pt had a complete response (duration 100 wks) and 4 pts had partial responses (durations up to 52 wks). The most common treatment-emergent AEs (in > 20% of all pts) were headache, nausea, fatigue, vomiting, and constipation. AEs and dose-limiting toxicities were reported previously (Hong et al., ASCO 2014). The AE profile of pts with GI cancers was comparable to that of all ptsenrolled in the study. QD maximum tolerated dose (MTD) is 300 mg; BID MTD has not been reached.
Conclusions: Responses to AMG 337 were observed in a subset of pts with MET-amplified GI tumors. A dose-expansion phase will enroll up to 50 ptswith MET-amplified tumors at the MTD.
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