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在之前的科学文献中已经报道，非小细胞肺癌患者EGFR基因突变的频率和特征，与他们接受酪氨酸激酶抑制剂的预后有关[1]。在《Lancet Oncology》杂志上，James Chih-Hsin Yang和同事们对来自两项3期试验：LUX-Lung 3（n=345）和LUX-Lung 6（n=364）的总生存期（次要终点）进行分析。这两项试验在肺腺癌包含EGFR基因突变患者中将阿法替尼，第二代EGFR酪氨酸激酶抑制剂，与以铂类为基础的一线化疗进行了比较[2]。在每一项试验中都有意向治疗人群和含常见基因突变（外显子19缺失[del19]或者Leu858Arg）的肿瘤患者，在治疗组之间总生存期没有统计学上的显著差异。这一发现并不让人惊讶，在相同试验条件下，第一代EGFR抑制剂吉非替尼和厄洛替尼的总生存期也缺少显著差异[3]。
研究详情：[Lancet Oncol]EGFR突变的肺腺癌患者:阿法替尼与化疗对比
然而，在这两项试验中，探索性亚组分析显示，含del19肿瘤患者使用阿法替尼总生存期有统计学上的显著改善，而Leu858Arg患者总生存期没有差异。此外，研究人员在这两项试验中以含常见基因突变肿瘤患者个体数据为基础进行汇集探索性分析，发现阿法替尼与显著的总生存期获益相关（HR 0.81[95% CI 0.66～0.99，p=0.037]）。
是否应该将阿法替尼视为唯一的EGFR酪氨酸激酶抑制剂（与显著总生存期获益相关），尤其是在治疗del19突变的肺腺癌一线选择上[4]？从方法学的角度来看，亚组和事后分析可能提供信息，但应该谨慎对待。在这样设置的所有试验中都将无进展生存期选为主要终点；LUX-Lung 3和LUX-Lung 6的研究人员在试验方案中指出总生存期差异预期被疾病进展后接受的治疗所掩盖。然而，即使治疗组之间总生存期没有差异，接受三种EGFR抑制剂的中位总生存在晚期非小细胞肺癌中之前从未有过报道，需要强调在癌基因成瘾的肿瘤患者亚群中这些药物获得研究的重要性。阿法替尼和厄洛替尼的交叉高，吉非替尼也很高，使得总生存期分析的统计学强度很低[5]。此外，在汇集分析中阿法替尼总生存期获益的发现，尤其是在del19基因突变患者中，不能绝对地证明吉非替尼或者厄洛替尼也能带来相似的获益。例如，如果开展三项平行的，随机试验，使用相似的设计测试相同的药物，但是这三项试验有较低的统计学强度，一项阳性结果两项阴性结果，很容易被归属于低P值。然而，如果这三项试验是相似的但是检验的不同药物，无论差异是药物相关还是由于简单的偶然因素，都不能确定。
除去偶然因素，对于生存期结果的其他可能解释与阿法替尼的使用有关。LUX-Lung 3和LUX-Lung 6试验的患者数量比吉非替尼或厄洛替尼研究（另外，大多数这些EGFR抑制剂的研究在中期分析后，提前终止）的患者数量要大，这意味了统计学强度上的差异。阿法替尼也对HER2有活性（称为ERBB2）——优化的EGFR二聚体结构——虽然不可逆，共价结合带来了更长的受体激酶活性抑制，与可逆的第一代EGFR抑制剂相比较，之所以这样是因为激酶活性受动抑制直到新的受体合成[6]。此外，患者随机分配到阿法替尼同时在随后的治疗中接受下一步的EGFR抑制剂，这样能延长EGFR制剂的整体风险，潜在地带来总生存期获益。这个假设与提出的可逆EGFR抑制剂是一致的[7]。
像研究人员自己强调的那样，含有del19突变的肺腺癌患者总生存期的进步表明两种最常见的基因突变（del19和Leu858Arg）代表了两个不同的非小细胞肺癌子类。其他EGFR抑制剂的研究发现也同样地提出了这一观点[8,9]。
这些数据能足以证明阿法替尼优于第一代EGFR抑制剂吗？只有头对头试验能明确地回答这个问题，LUX-Lung 7（NCT01466660），一项2b随机试验将阿法替尼与含EGFR常见突变的肺腺癌一线治疗吉非替尼进行了比较，应该可以为有效性和安全性的提供首个比较性证据。在缺乏直接比较情况下，每一位患者选择可用的EGFR抑制剂需要考虑所有临床上相关的终点，包括疾病控制，生存期延长，耐受性和生活质量。
参考文献：
[1] Lynch TJ, Bell DW, Sordella R, et al. Activating mutations in the epidermal growth factor receptor underlying responsiveness of non-small-cell lung cancer to gefitinib. N Engl J Med 2004; 350: 2129–39.
[2] Yang JC-H, Wu Y-L, Schuler M, et al. Afatinib versus cisplatin-based chemotherapy for EGFR mutation-positive lung adenocarcinoma (LUXLung 3 and LUX-Lung 6): analysis of overall survival data from two randomised, phase 3 trials. Lancet Oncol 2015; published online Jan 12.http://dx.doi.org/10.1016/ S1470-2045(14)71173-8.
[3] Lee CK, Brown C, Gralla RJ, et al. Impact of EGFR inhibitor in non-small cell lung cancer on progression-free and overall survival: a meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2013; 105: 595–605.
[4] Lagakos SW. The challenge of subgroup analyses—reporting without distorting. N Engl J Med 2006; 354: 1667–69.
[5] Hotta K, Suzuki E, Di Maio M, et al. Progression-free survival and overall survival in phase III trials of molecular-targeted agents in advanced non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 2013; 79: 20–26.
[6] Spicer JF, Rudman SM. EGFR inhibitors in non-small cell lung cancer (NSCLC): the emerging role of the dual irreversible EGFR/HER2 inhibitor BIBW 2992. Target Oncol 2010; 5: 245–55.
[7] Nishie K, Kawaguchi T, Tamiya A, et al. Epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors beyond progressive disease. A retrospective analysis for Japanese patients with activating EGFR mutations. J Thorac Oncol 2012; 7: 1722–27.
[8] Riely GJ, Pao W, Pham DK, et al. Clinical course of patients with non-small cell lung cancer and epidermal growth factor receptor exon 19 and exon 2 mutations treated with gefi tinib or erlotinib. Clin Cancer Res 2006; 12: 839–44.
[9] Jackman DM, Yeap BY, Sequist LV, et al. Exon 19 deletion mutations of epidermal growth factor receptor are associated with prolonged survival in non-small cell lung cancer patients treated with gefitinib or erlotinib. Clin Cancer Res 2006;12:3908–14.
医脉通编译自：LUX-Lung：determining the best EGFR inhibitor in NSCLC？Lancet Oncology，January 12，2015
