消化道不良反应是肿瘤患者治疗期间最常见的不良反应之一，主要表现为恶心呕吐、腹泻、便秘、口腔黏膜炎等。消化道不良反应对患者的情感体验和机体功能会产生明显的负面影响，严重降低患者的生活质量和治疗的依从性。如果不能正确及时地预防、诊断并处理这些不良反应，患者可能发生脱水、代谢紊乱、营养不良甚至治疗相关死亡等严重后果。

 李达，浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤内科副主任医师，博士，硕士生导师。浙江省抗癌协会化疗专业委员会青年委员。

恶心呕吐

抗肿瘤治疗手段可能会引起患者出现恶心呕吐，另外当恶性肿瘤患者出现肠梗阻、水电解质紊乱和脑转移等并发症时，也可以发生不同程度的恶心呕吐。尽管恶心呕吐很少引起治疗相关死亡事件，但明显降低患者的生活质量和治疗的依从性，并可能造成患者代谢紊乱、营养失调、体重减轻，增加患者对治疗的恐惧感，严重时不得不终止抗肿瘤治疗。积极合理地预防和处理肿瘤治疗相关的恶心呕吐，将为治疗的顺利进行提供保障。2014年3月，中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会及中国临床肿瘤学会抗肿瘤药物安全管理专家委员会发布了《肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014版）》，将有力地促进我国肿瘤患者治疗过程中呕吐的防治规范化。

发生机制　目前对于抗肿瘤药物相关的恶心呕吐机制研究已经有重大突破，一般认为抗肿瘤药物致呕吐的中枢机制涉及到神经性反射呕吐中枢和化学感受器触发区（CTZ）。化疗药物刺激胃和近段小肠黏膜，致黏膜上的嗜铬细胞释放5-羟色胺（5-HT）等神经递质，5-HT与5-HT3受体结合产生的神经冲动由肠壁上的迷走神经和内脏神经传入纤维传入呕吐中枢而致呕吐；化疗药物及其代谢产物也可直接刺激CTZ启动呕吐反射；此外，感觉、精神直接刺激大脑皮质通路或通过前庭系统的传入信号导致呕吐。在呕吐形成过程中，神经递质及受体发挥着重要作用，常见涉及的神经递质包括5-HT、P物质、大麻素、多巴胺、乙酰胆碱和组胺等。不同的神经递质在不同的呕吐类型中的作用和重要性存在差别。近年来认为5-HT在化疗所致恶心和呕吐（CINV）、特别是急性呕吐中发挥重要作用，P物质在急性和延迟性呕吐中发挥重要作用。

临床分型　抗肿瘤药物致呕吐的临床特征根据呕吐发生快慢、持续时间、严重程度及诱因等可分为急性、延迟性、预期性、爆发性及难治性5种类型。急性呕吐一般发生在给药数分钟至数小时，并在给药后5～6小时达高峰，但多在24小时内缓解；延迟性恶心呕吐多在化疗24小时之后发生，常见于顺铂、卡铂、环磷酰胺和多柔比星化疗时，可持续数天，可引起水、电解质失衡，营养不良及生活质量下降。大剂量顺铂引起的延迟性呕吐最明显，它常发生在用药后24～72小时内，甚至4～5天以上。急性呕吐控制不好，易发生延迟性呕吐。预期性恶心呕吐是指患者在前一次化疗时经历了难以控制的CINV之后，在下一次化疗开始之前即发生的恶心呕吐，是一种条件反射，主要由于精神心理因素等引起，有时就连看到或听到该化疗药物名称，或嗅到该药气味时都会发生。预期性恶心呕吐往往伴随焦虑抑郁，年轻患者往往比老年患者容易发生预期性恶心呕吐。爆发性呕吐是指即使进行了预防处理但仍出现的呕吐，并需要进行解救性治疗。难治性呕吐是指以往的化疗周期中使用预防性和（或）解救性止吐治疗失败，而在接下来的化疗周期中仍然出现呕吐。

抗肿瘤药物致呕吐的快慢、持续时间和强度与药物本身致吐的强度、使用的药物剂量、用药时间的长短及致吐作用机制有关，同时亦与患者的性别、年龄、肝肾功能，饮酒史、体力状况、精神状态、晕动症、基础疾病和既往化疗呕吐控制情况有关。例如，顺铂属强致吐剂，剂量愈大，恶心呕吐发生率愈高，且愈严重，一般年龄低于30岁或女性患者或过去使用过化疗药物者易引起恶心呕吐。止吐药对男性的效果优于女性。对晕动敏感的患者，恶心呕吐发生率增高；反之常饮酒者反应就轻些，并且止吐药效果亦较好。在以上多种相关因素中，化疗类型、年龄较轻以及女性是发生CINV的独立风险因素。

催吐性分级　目前根据抗肿瘤药物引起呕吐程度不同可分为如下4类。①高度催吐危险，呕吐发生率达90%～100%，如静脉使用顺铂、多柔比星+环磷酰胺（AC）方案、多柔比星＞60 mg/m2、大剂量环磷酰胺（≥1500 mg/m2），口服六甲蜜胺等。②中度催吐危险，呕吐发生率为30%～90%，如静脉使用卡铂、奥沙利铂、环磷酰胺＜1500 mg/m2、多柔比星＜60 mg/m2，口服环磷酰胺、替莫唑胺等，靶向治疗药物中静脉使用阿仑珠单抗及口服伊马替尼也有中度催吐风险。③低度催吐危险，呕吐发生率为10%～30%，如静脉使用多西他赛、吉西他滨、脂质体多柔比星、依托泊苷、紫杉醇、拓扑替康，口服卡培他滨、替吉奥、依托泊苷等，靶向治疗药物如西妥昔单抗、曲妥珠单抗、帕尼单抗、舒尼替尼等药物有低度催吐危险。④轻微催吐危险，呕吐发生率＜10%，如静脉使用博来霉素、长春瑞滨，口服羟基脲、美法仑等，靶向治疗药物中贝伐珠单抗、吉非替尼、厄洛替尼、索拉非尼等药物催吐性弱。

治疗原则　临床上处理抗肿瘤药物致恶心呕吐的原则如下。①预防为主，在肿瘤相关治疗开始前，应充分评估呕吐发生风险，制定个体化的呕吐防治方案。②止吐药的选择，主要应基于抗肿瘤治疗药物的催吐风险、既往使用止吐药的经历以及患者本身因素。一般认为，口服和静脉使用药物的效果相当。③对于多药方案，应基于催吐风险最高的药物来选择止吐药，联合应用若干种止吐药能够更好地控制恶心呕吐，特别是在采用高度催吐化疗时。④在预防和治疗呕吐同时，还应该注意避免止吐药物的不良反应。⑤良好的生活方式也能缓解恶心或呕吐，例如少食多餐、选择健康有益的食物、控制食量、不吃冰冷或过热的食物等。⑥应注意可能导致或者加重肿瘤患者恶心呕吐的其他影响因素，如部分或者完全性肠梗阻、前庭功能障碍、脑转移、电解质紊乱、高钙血症、高血糖、低钠血症等、尿毒症、与阿片类药物联合使用、肿瘤或者化疗（如长春新碱）或糖尿病引起的胃痉挛及心理因素（如焦虑预期性恶心呕吐）。

抗恶心呕吐药物　目前临床主要的抗恶心呕吐药物包括5-HT3 受体拮抗剂（5-HT3RA）、糖皮质激素、神经激肽-1受体拮抗剂（NK-1RA）、多巴胺受体阻滞剂如甲氧氯普胺、精神类药物和吩噻嗪类药物，这些药物分别作用于止吐的不同环节，大部分情况下联合应用疗效更好。根据美国国立综合癌症网络（NCCN）发布的止吐指南及我国的肿瘤治疗相关呕吐防治指南（2014版），不同强度和类型的呕吐有相应的用药指南。例如，①当静脉使用的抗肿瘤药物有高度催吐风险时，预防急性呕吐的药物推荐方案为5-HT3RA+地塞米松（DXM)+NK-1RA±劳拉西泮±组胺H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂，预防延迟性呕吐的药物推荐方案为DXM+NK-1RA±劳拉西泮±组胺H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。②当静脉使用抗肿瘤药物有中度催吐风险时，预防急性呕吐的药物推荐方案为5-HT3RA+DXM±NK-1RA±劳拉西泮±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂，预防延迟性呕吐的药物推荐方案为5-HT3RA+DXM±NK-1RA±劳拉西泮±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。③当静脉使用抗肿瘤药物为低度催吐风险时，预防急性呕吐的药物推荐方案为单用DXM、单用甲氧氯普胺或丙氯拉嗪±劳拉西泮±H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。④当化疗方案为口服的高中度催吐风险药物时，预防急性呕吐的药物推荐方案为5-HT3RA±劳拉西泮±组胺H2受体拮抗剂或质子泵抑制剂。⑤对于预期出现的恶心呕吐反应进行预防，其效果较治疗效果更好，可在给化疗前2~3小时服用地西泮或劳拉西泮，同时采用行为疗法（如放松和音乐疗法等），也可给予针灸或穴位按压。⑥对于爆发性呕吐治疗，预防比治疗更重要，可添加一种其他种类的止吐药，一般经静脉、肌注，以确保补充适当水分及体液，及时纠正可能的电解质异常。⑦如患者出现消化不良，可考虑抗酸治疗。⑧对于进行了呕吐预防处理后仍出现的呕吐需要进行解救性止吐治疗，基本原则是酌情给予不同类型的止吐药物，重新评估药物催吐风险、疾病状态、并发症，给予良好的对症支持、护理宣教以及足够的营养支持，保证足够的液体供应，维持水、电解质平衡，纠正酸碱失衡和及时处理相关不良反应和并发症。此外，在抗肿瘤治疗中如出现电解质紊乱、便秘、腹胀、头痛和锥体外系症状等，可考虑在治疗方案中加入劳拉西泮、阿普唑仑、奥氮平等辅助药物，也可考虑辅以中医药治疗以及心理治疗等。

腹泻

腹泻指的是排出不成形便或水样便。抗肿瘤治疗后产生腹泻比较常见，多见于应用氟尿嘧啶类药物和伊立替康，也是氟尿嘧啶类药物的剂量限制性毒性，其他药物如紫杉醇、达卡巴嗪也属于高风险的致泻抗肿瘤治疗药，而顺铂、奥沙利铂、多西他赛、培美曲塞、各类单抗药物、拉帕替尼、吉非替尼、舒尼替尼以及沙利度胺等靶向治疗药物也可能导致患者出现腹泻。

5-氟尿嘧啶（5-FU）引起的腹泻是由于5-FU引起肠道腺窝上皮停止分裂，引起不成熟的腺窝上皮细胞比例升高，成熟的绒毛状上皮细胞比例相对减少，大量肠液的生成超过肠道的吸收能力，从而导致腹泻。

伊立替康（CPT-11）引起的腹泻分两相，即早发性腹泻和迟发性腹泻，其中约50%的患者出现的早发性腹泻被认为是由于药物结构与乙酰胆碱相似而出现的胆碱介导的腹泻，而迟发性腹泻则被认为是由多因素介导，包括渗透性因素、分泌性因素以及CPT-11的代谢产物SN-38损伤肠黏膜上皮等。患有Gilbert综合征患者，由于缺乏对SN-38的肝脏葡萄苷酸化作用，一旦使用CPT-11，会出现非常严重的腹泻等不良反应。

抗肿瘤治疗相关的腹泻在临床上可以导致脱水、体位性低血压、威胁生命的低血钾、代谢性酸中毒、高钙血症、营养不良、心血管或肾脏功能的损害、免疫功能受损、肛周皮肤破溃或感染、口服药物吸收差、疼痛、焦虑以及乏力等。腹泻的严重程度目前一般应用美国国立癌症研究所（NCI）的不良事件常用术语评定标准（CTCAE）来判断分级，主要是根据患者的排便基线情况，每天大便次数的增加、是否影响日常生活功能、是否需要输液、住院以及血液动力学改变情况等判断，但该分级方法由于未考虑大便量的因素，因此受到部分研究者的批评。

治疗抗肿瘤治疗相关的腹泻非常重要。首先，要判断患者是否存在导致抗肿瘤治疗相关腹泻的危险因素。有下述情况的患者容易出现抗肿瘤治疗相关腹泻，包括：盆腔、腹部、胸廓下段或腰椎的放疗可以引起肠腔细胞功能受损，肠道或胃切除，黏膜炎或由于中性粒细胞减少引起的肠道感染，乳糖不耐受现象，摄入辛辣食物或油腻食物，存在憩室炎，肠激惹综合征或溃疡型结肠炎，肠道水肿或部分肠道梗阻以及处于焦虑或应激状态等。

其次，准确地评估腹泻的原因和类型有助于选择合适的治疗方案。排除感染引起的腹泻，需要详细评估排泄特点和大便的特性，如出现时间、持续时间、频次、黏稠度、量、气味及颜色。抗肿瘤治疗相关腹泻一般出现在抗肿瘤治疗给药后的24～96小时，从糊状便到水样便。按照CTCAE分级确定腹泻严重性，观察大便中是否带有血液、黏液和是否存在大便失禁。在体格检查时需要评估是否存在发热、便血、腹痛、虚弱等情况，以排除感染、肠梗阻和脱水等。此外，还要认真询问既往饮食和服用药物情况，包括是否有饮食习惯改变、是否食用刺激性食物、饮酒、咖啡及食物过敏等，是否服用缓泻药、阿片类药物、促胃肠动力药物、茶碱类药物、利尿药、降压药、抗生素及含镁药物等。

治疗上首先需要监测生命体征、体重、出入量、监测水、电解质平衡情况，根据情况予以补充水和电解质（包括钾），在排除感染之后，可以选择合适的止泻药物，如使用复方地芬诺酯片或洛哌丁胺等抗动力药，以减慢胃肠通过时间，提高肠道对水分的吸收，抑制胃肠蠕动。在使用洛哌丁胺时需要注意，患者停止腹泻12小时后需要及时停用此药；如果连续3天仍无法控制腹泻时则需要静脉输液治疗，也可使用奥曲肽等生长激类似物类药物，抑制生长激素、胰高血糖素和胰岛素分泌，延长肠道通过时间，增加水钠吸收，抗胆碱能类药物如阿托品、东莨菪碱等也有抗腹泻的作用。对于长时间的腹泻需要考虑使用抗生素。

在处理不同抗肿瘤治疗药物引起的腹泻时，还要根据具体的抗肿瘤治疗药物特点来进行。对于氟尿嘧啶类药物而言，静脉注射方式并联合亚叶酸使用时腹泻发生率最高，但大部分患者为Ⅱ～Ⅲ级的腹泻。对于二氢嘧啶脱氢酶（DPD）活性部分或全部缺乏的患者，5-FU体内代谢存在障碍，使用5-FU后可能出现致命的腹泻，应禁忌使用5-FU，临床上可考虑使用雷替曲塞等药物代替5-FU。胸苷酸合成酶基因（TYMS）的多态性也可能导致腹泻的高发，需要密切注意。由于目前临床上尚未普遍开展DPD酶活性或TYMS酶的多态性检测，往往是在使用氟尿嘧啶类药物出现严重腹泻等反应后才意识到上述情况，因此治疗上需要采取更积极的措施。对于CPT-11而言，存在早发性和迟发性的腹泻不良反应，早发性腹泻被认为是胆碱能综合征的一部分，往往伴流泪、多唾液、腹部绞痛、鼻炎等症状，多在使用药物30分钟内发生，使用阿托品治疗有效；而迟发性腹泻一般发生于使用CPT-11后6天到3周，近年来由于较规范使用洛哌丁胺等药物，发生率已经有所下降。尿苷二磷酸葡糖醛酸转移酶1A1（UGT1A1）是CTP-11的活性代谢物SN-38体内主要的代谢酶，UGT1A1基因启动子区具有一定多态性，其不典型TATA盒区域中包含了5～8个TA重复序列，其中以含6个TA重复序列的基因型最为常见。随着TA重复序列数目的增加，UGT1A1表达下降。 UGT1A1的突变型—UGT1A1*28启动子不典型TATA盒区域包含7个TA重复序列，与UGT1A1表达下降有关。在CPT-11治疗中， UGT1A1*28等位基因7/7型的存在导致活性代谢产物SN-38的显著增加，从而使发生腹泻的概率显著增加。检测UGT1A1*28的等位基因多态性有助于预判使用CPT-11发生腹泻的概率。在亚洲人群中，UGT1A1*6的等位基因若为G/A或A/A型，使用CPT-11后发生腹泻概率增加。如果存在上述两种情况，在使用CPT-11时均建议减量。使用分子靶向类药物时腹泻发生率较高，但多为轻度腹泻，治疗上以对症支持处理为主，大多不必调整剂量。到目前为止，尚无共识指导预防抗肿瘤治疗相关腹泻的药物应用。

便秘

使用抗肿瘤治疗药物后可出现粪便极度硬结、干燥，排便非常少，导致直肠充盈与排空交替减少。除了与液体摄入不足和镇痛药物治疗等因素有关外，主要原因是大肠动力减低，常见于长春植物碱类药物的应用。该类药物尤其是长春花碱或硫酸长春新碱可以降低肠管神经活性，影响胃肠道平滑肌功能，导致蠕动减少或麻痹性肠梗阻从而出现便秘，发生率可高达20%~35%，尤其在大剂量或长期治疗后，常发生于抗肿瘤治疗后2~3天。此外，使用沙利度胺的患者便秘发生率高于55%，使用硼替佐米发生便秘的发生率在40%左右。抗肿瘤治疗时使用5-HT3RA类止吐药、使用阿片类药物及非类固醇类抗炎药（NSAID）及抗焦虑药等可进一步加重便秘。

患者出现便秘，临床上可表现为腹部或肠道不适或疼痛、恶心呕吐加重、厌食、肛裂、痔疮及肠破裂等，如果未得到及时处理，也可能导致肠梗阻、中毒性巨结肠、致命感染等严重后果。

肿瘤患者抗肿瘤治疗发生便秘的危险因素包括肠道机械性压力升高（如腹水、肠道梗阻等）、脊髓T8～L3的破坏导致支配肠道的神经受到挤压、肠道动力下降、脱水、膳食纤维摄入减少、糖尿病、高钙血症、甲状腺功能异常等内分泌疾病、长期滥用泻药等，抗肿瘤治疗前要充分评估。患者一旦发生便秘，需要充分评估大便排泄情况包括排泄物形态、次数、排便量及便意等情况，注意流质饮食及纤维素的摄入情况，评估肠动力情况，注意是否存在腹痛或痉挛等，关注合并用药情况，必要时行影像学检查鉴别机械性阻塞和肠梗阻。治疗上，首先鼓励患者增加液体摄入，如果没有医学禁忌，每天至少液体摄入2000 ml以上，不鼓励饮用咖啡、茶及葡萄柚汁，在饮食中增加纤维素，可以使粪便更快地通过肠道，减少粪便嵌塞，多进食麦麸、玉米、蔬菜、水果和全谷物等高纤维食物。药物干预包括：容积性泻药（如甲基纤维素）、润滑剂和软化剂，含盐泻药（如镁盐）、磷酸钠盐可以用于肠道的急性排空，乳果糖或山梨醇等渗透性泻药可以在肠道中吸收和保留水分，可以软化粪便，有助于排便。对于顽固性便秘患者可以考虑使用聚乙二醇。使用直接作用于肠道、刺激其动力的药物如比沙可啶、番泻叶等刺激性泻药有助于排便。必要时可进行灌肠，促使水和脂肪渗透入干燥的粪便中。对于长春植物碱类药物引起的便秘多考虑麻痹性肠梗阻，按照麻痹性肠梗阻处理，可以预防性联合使用泻药和大便软化剂，有研究认为大剂量使用叶酸可能有效。此外，鼓励患者规律下床运动和锻炼，有助于胃肠动力的恢复。

口腔黏膜炎

抗肿瘤药物相关的口腔黏膜炎是细胞毒药物常见的并发症。接受标准剂量抗肿瘤治疗的患者发生黏膜炎的比例为30%～40%左右，常见于抗代谢药物、抗肿瘤类抗生素、烷化剂及植物碱类药物，尤其在甲氨蝶呤、氟尿嘧啶和阿糖胞苷的反复用药及大剂量用药病例中发生率更高。主要机制被认为与细胞毒药物的直接毒性相关，细胞毒药物在治疗中产生的活性氧可以破坏DNA，从而损伤黏膜细胞、组织和血管，随之大量炎性细胞因子如TNF-α、IL-1β及IL-6等释放，进一步损伤黏膜组织。黏膜损伤以溃疡为主要表现形式，可由上皮细胞渗透到黏膜下层，同时细菌也随之渗透到黏膜下层，进一步加重损伤；此外，由于白细胞减少诱发局部感染引起的口腔黏膜炎也非常常见。口腔黏膜炎的临床表现因具体药物不同而有差异，一般在抗肿瘤治疗后4～5天出现，治愈需要2～3周，严重程度随药物剂量增加而加强，可表现为吞咽功能和味觉改变、声音嘶哑、吞咽说话时口腔内疼痛感、口腔黏膜溃疡、舌水肿等。临床上口腔黏膜炎表现为疼痛性红斑、水肿或溃疡，不敢进食或者需要静脉营养等情况的属于3～4级不良反应，明显降低患者生活质量，影响治疗进程。处理上首先需要评估患者出现口腔黏膜炎的危险因素，包括不当义齿、老年、烟酒史、食用刺激性食物、同时使用激素、中性粒细胞减少、脱水、肝肾功能受损以及使用甲氨蝶呤、氟尿嘧啶和阿糖胞苷等药物；其次，需要积极预防口腔黏膜炎的出现，其目的是减少到达口腔内黏膜的药物总量及降低其分泌，调整口腔黏膜上皮细胞增殖，杜绝口腔感染性并发症的发生。目前认为，患者在接受抗肿瘤治疗时咀嚼冰块等方法有助于冷却口腔，使口腔内黏膜血管收缩，减少抗癌药物到达口腔，使用该方法可有效预防氟尿嘧啶类药物导致的口腔黏膜炎。此外，有报道指出含漱别嘌醇可以预防口腔黏膜炎。使用含漱G-CSF等方法认为不能预防黏膜炎。对于机体中性粒细胞减少患者，抗肿瘤治疗时需要保持口腔内清洁，勤漱口，使用G-CSF等药物增加机体中性粒细胞水平，一旦患者出现发热等，需要采集口腔分泌物进行细菌、真菌培养，并选择敏感的抗生素治疗。有报告认为，溴丙胺太林、四氢叶酸、毛果芸香碱等药物有助于降低口腔黏液分泌，进而减少口腔炎的发生。患者一旦出现口腔黏膜炎，则需要积极对症处理，包括应用止痛进行治疗，直至口腔黏膜炎愈合。例如，在100 ml生理盐水中溶解水杨酸0.5 g含漱。因患者存在进食减少，可以适当静脉补液，进食刺激性较小的流质等，应用维生素E等药物可以促进口腔溃疡创面愈合。此外，G-CSF等细胞因子药物可通过调整口腔上皮增殖速度等促进口腔黏膜炎痊愈。

小结

抗肿瘤药物相关的消化道毒副反应还包括肠炎、贝伐珠单抗治疗引起消化道穿孔等少见的并发症，在此不一一赘述。总体而言，消化道毒副反应可防可治，临床实践中要树立预防重于治疗的理念，使用药物前，要充分评估患者的一般体力状态、精神心理因素、社会因素、体质状况、相关药物代谢酶基因多态性情况、相关合并症及使用抗肿瘤治疗的适应证和禁忌证，对患者可能出现的消化道反应有清醒认识，治疗过程中密切观察患者新发症状和体征，一旦出现相关毒副反应，要及时停药或减量使用抗肿瘤药物，加强对症支持处理，避免出现水电解质代谢紊乱、营养不良、感染等急重症，帮助患者安全度过治疗期。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（文章来源于《临床肿瘤学论坛》）