目前，国内外并没有统一的“小GIST”概念。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南在2010年首次出现胃小GIST 的处理建议，把＜2 cm的胃GIST称为“非常小的GIST（very small GIST）”。而在2013年版GIST中国专家共识中，则首次明确定义微小GIST。共识提出，直径≤1 cm 的GIST 称为微小GIST。本文中将沿用微小GIST的定义，把＜2 cm 的GIST统称为小GIST。
简介：何裕隆教授，主任医师。中山大学附属第一医院外科主任。
中国抗癌协会胃癌专业委员会副主任委员，CSCO胃肠间质瘤专家委员会副组长。
胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是来源于消化道的间叶源性肿瘤。这类以往被认为是平滑肌瘤、平滑肌肉瘤或神经源性肿瘤的特殊类型肉瘤少见，其年发病率仅为1~2例/10万人。然而，越来越多的研究认为，上述发病率可能仅适用于GIST临床病灶，如果把体积小、无症状的亚临床病灶以及显微镜下才能辨别的微小GIST计算在内，则GIST并不少见。
日本和西方的相关研究显示，直径≤1 cm的胃GIST在中老年人中检出率可达3%以上，显著高于临床GIST 发病率。尽管我国没有类似的研究，但临床上内镜检查或其他腹部手术时偶然发现的小GIST 并不少见。随着微创外科和电外科的飞速发展，微创手术和内镜下治疗小GIST 的报道逐渐增多。如何更合理地对待和处置这类特殊的GIST，是许多外科和内镜科医生关注的问题。
小GIST 相关研究回顾
小GIST的形态特点
最早关注到小GIST的学者应该来自日本。1988年，Yamada等通过对胃切除标本连续切片检查的方法，发现镜下微小平滑肌瘤（microleiomyomas）的检出率达到16.1%（46/286）。而众所周知，1998年以前诊断的胃平滑肌瘤实际上大部分是GIST。受此启发，2006年另一位日本学者Kawanowa以连续切片的方法，在100例胃癌全胃切除标本中发现了35例（35%）共50个镜下GIST结节，作者称之为“显微镜可见的GIST（microscopic GIST）”。这些GIST 平均直径为1.5 mm（0.2~4 mm），90%位于胃上部，均由梭形细胞组成，未发现核分裂，CD117阳性。
德国病理学家Agaimy通过尸检发现胃GIST结节多见，检出率可达22.4%（22/98），提示正常人群中胃的小GIST可能比较常见。这些小结节均通过仔细巨检发现，再经切片染色证实；所有结节都位于胃中上部，同样为梭形细胞组成，CD117阳性。
随后，美国三所大学医院对150例食管下段癌和食管-胃结合部癌标本重新镜检，证实这些标本中GIST小结节常见，检出率达10%（15/150）。这部分GIST 平均直径为1.3 mm（0.2~3.0 mm），全部由梭形细胞组成，CD117和CD34染色阳性。
2008年，Agaimy等再次对近7000例结直肠切除标本的病理切片（平均每例5张HE染色玻片，带有固有肌层）重新复检，结果显示来自回肠远段和大肠的镜下GIST发现率仅约0.1%。这一重要研究提示，微小GIST可能只在胃部比较常见，而回肠远段和大肠十分罕见。
总结上述研究，几乎所有来自胃的微小或小GIST均由梭形细胞组成，镜下未见核异型和核分裂，形态学呈良性。此外，Agaimy等发现，49%的尸检胃微小GIST存在中央萎缩钙化，且在部分病例的胃底组织可见单纯的萎缩钙化小结节，怀疑后者由前者演化而来。因此，笔者推测绝大部分此类良性的微小GIST 将最终退缩缓解。
小GIST的分子遗传学
KIT和PDGFRA突变是GIST发生的关键事件。Corless等在2002年首次针对微小GIST 进行了突变检测并证实KIT突变是GIST发生的早期事件，而且突变的类型与晚期GIST突变类型相仿，提示突变本身很可能与预后无明显相关。上述数篇研究也证实，微小GIST多数可以检测到KIT 或PDGFRA 突变。这些研究提示，KIT或PDGFRA突变是GIST发生的早期关键事件，与APC基因缺失导致结直肠腺瘤的情况类似；而从亚临床的微小GIST发展成为临床病灶应该还存在其他的未知因素，可能涉及另外的癌基因激活、抑癌基因失活或表观遗传学改变。
小GIST的危险度评估
来自美国武装部队病理研究所（Armed Force Institute of Pathology，AFIP）的系列大宗病例随访研究显示，胃GIST中，116例≤2 cm且核分裂≤5/50 高倍视野（HPF）的患者，无复发或GIST相关死亡；8例≤2 cm而核分裂＞5/50HPF者，也无复发死亡，但例数较少，难以评价。小肠GIST中，69例≤2 cm且核分裂≤5/50HPF的患者无复发或死亡；2例≤2 cm 而核分裂＞5/50HPF者，1例死亡。因此，AFIP将后者归入高危，但注明病例数少。
来自意大利的170例小GIST回顾性分析发现，微小GIST的核分裂指数都极低，只有0.07~0.18/mm2（约相当于10个HPF）；而到1 cm以上的小GIST，核分裂指数就增至0.43~1.04/mm2，与中位直径8 cm的一组报告中核分裂指数接近（0.56/mm2）。长时间随访发现，仅有1例1.5 cm的直肠GIST（核分裂＞5/50HPF）和1例2 cm的小肠GIST（核分裂0）术后发生复发转移。
临床上以往一直认为所有GIST均属于潜在恶性或恶性，很可能忽略了这部分亚临床的小GIST。2013年版NCCN 指南首次引用AFIP风险评估分类（表），对胃和小肠原发局限性GIST术后复发风险进行分别评价，并首次提出胃和小肠2 cm以下且核分裂≤5/50HPF的小GIST均属良性GIST。而我国2013年版GIST共识也紧随其后，病理部分引用世界卫生组织（WHO）对GIST的定义，涵盖从良性到恶性，同时增加了AFIP风险评估作为参考。
从现有文献中，我们不难发现，对于偶然发现的胃小GIST 报道较多，例数也不少，但其他部位小GIST 随访数据就较少。根据有限的资料，我们可以认为，对于胃的小GIST，若核分裂≤5/50HPF则可视为良性，无术后复发风险；而核分裂＞5/50 HPF者由于病例数少而不足以评价恶性危险度，应视为潜在恶性。对于小肠和直肠小GIST，尽管病例数较少，但核分裂≤5/50HPF 也存在低度复发风险；而核分裂＞5/50HPF 者尽管病例数少，但有明确复发的病例记录，应该视为高度复发风险。
小GIST 的处理
NCCN 在2010 年就对＜2 cm的胃GIST提出单独处置意见，我国2013年版共识基本与其处置意见相仿。对于这些拟诊的小GIST 应行超声胃镜检查，如合并内镜超声的不良因素（边缘不规则、溃疡、强回声和异质性）应考虑手术切除，否则可间隔6~12个月复查超声内镜，暂不手术。结合前述，绝大多数的胃小GIST镜下呈非侵袭性形态，生物学行为表现为自限性生长。因此，只对出现内镜超声的不良因素（提示其生长较为活跃）的小GIST进行切除，而其余多数进行随访观察是安全合理的。
按照上述研究，估计我国人群胃中上部小GIST的发现率也可能在3%以上，这些胃小GIST绝大多数并无症状，可能伴随终生或自行萎缩退化，并不需要积极外科干预。如果一旦发现小GIST就都进行切除，那么其治疗本身带来的风险很可能会高于小GIST本身，且相关治疗费用也不少。对于小肠（包括十二指肠）或结直肠的拟诊小GIST，笔者认为应该积极手术切除。但是，我们对这些部位的小GIST认识仍然有限。除病例数不多的原因外，许多既往报道的小肠部位小GIST 均为腹部恶性肿瘤手术时偶然发现，患者往往死于其他肿瘤而使我们无法真正了解这些小GIST的恶性风险。另外，无论核分裂多寡，小肠小GIST切除有过复发转移的记录。因此，对于这些部位的小GIST，笔者倾向于更积极的早期手术治疗，而对于术中偶然发现的可疑小GIST，无论部位，都应尽可能予以切除。
局部切除是小GIST的主要手术方式，但具体术式应根据肿瘤部位和生长方式决定。手术原则仍是保证肿瘤的完整切除和阴性切缘。无论是否应用腹腔镜手术，胃的内生型小GIST可于术前或术中内镜定位，以便准确切除。近年来，国内关于内镜下治疗胃小GIST的讨论十分热烈。理论上，GIST区别于胃癌，其组织起源于粘膜下层和固有肌层，一般内镜下切除很难确保切缘阴性，切除太深又有穿孔之虞。NCCN指南一直没有内镜下GIST治疗的相关表述，2013年《柳叶刀》（Lancet）杂志的GIST述评也提出不能以内镜切除食管和胃GIST。我国姚礼庆等对胃和食管胃结合部GIST 内镜和双镜切除进行过大量探索和尝试。无论使用内镜、腹腔镜、双镜联合或传统开放手术，GIST外科治疗的基本要求是必须保证手术安全，同时满足GIST手术切除原则。鉴于缺乏内镜治疗GIST 的长期随访资料，我国共识建议此项技术应仅限于在经验丰富的内镜中心进行探索性治疗和研究，不作常规推荐。
综上所述，面对小GIST 这一特殊GIST 亚类，我们仍了解不够，特别是缺乏中国人群的流行病学数据，临床处置也存在争议。相信国内对于小GIST 的热切关注必然带来新的研究发现，更多的随访数据也有助于制定更完善的处置方案。
（文章来源于《临床肿瘤学论坛》）
