胃肠间质瘤（gastrointestinal stromal tumor，GIST）是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，临床可以表现为从良性到恶性，免疫组化检测通常表达CD117 和DOG1，显示卡哈尔（Cajal）细胞分化，大多数病例具有c-Kit或PDGFRA 活化突变，少数病例涉及其他分子异常。
王坚，主任医师，复旦大学附属肿瘤医院病理科副主任。长期从事各种肿瘤的病理诊断工作，尤其擅长软组织肿瘤的病理诊断。
GIST的病理学诊断
GIST的大体检查
肿瘤可位于黏膜下、消化道壁固有肌层内、浆膜下，或表现为腹腔内肿块，周界相对清楚，外观呈结节状或多结节状，直径范围为0.3~44 cm，中位直径为6.0 cm。切面呈灰白或灰红色，质嫩、细腻，可伴有出血、囊性变或坏死等继发性改变。经伊马替尼治疗的GIST 可伴有胶冻样或胶原化等改变。
直径≤2 cm的GIST统称为小GIST，《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识》（2013年版）进一步将直径≤1 cm的GIST定义为微小GIST（microGIST）。微小GIST可与体积较大的GIST并存，一些病例为显微镜下偶然发现。包括小GIST 和微小GIST 在内，少数GIST 病例可合并其他恶性肿瘤，如癌和淋巴瘤等。
GIST的组织形态
根据瘤细胞的形态和在肿瘤内所占的比例，分为梭形细胞型、上皮样细胞型和上皮样细胞-梭形细胞混合型3种主要的类型。此外，少数病例可显示多形性，尤见于上皮样细胞型GIST。
梭形细胞型GIST
图1梭形细胞型GIST
此型占GIST 的50%~70%，均由梭形细胞组成（图1），但瘤细胞的形态和密度在各病例之间存在差异。在一些瘤细胞形态偏温和的病例内，瘤细胞的密度较低，常呈纤细的梭形，胞质呈淡嗜伊红色，核异型性小，染色质较均匀，核分裂象罕见；而在另一些病例内，瘤细胞密度高，细胞常呈胖梭形或卵圆形，核有异型性，染色质呈点彩状，核分裂象易见，可见凝固性坏死，可呈明显的肉瘤样。约在5%的病例中，于栅栏状排列的细胞核端可见空泡，不含空泡的核两端也可呈平钝的雪茄样，这些形态以往曾被认为是平滑肌肉瘤的诊断性形态。梭形细胞GIST 中的瘤细胞形态上相对一致，但在少数病例中，瘤细胞可显示有明显的多形性，此型GIST需经免疫组化和分子检测证实。
瘤细胞的排列方式多种多样，可呈交织的短条束状或漩涡状排列，也可呈长条束状或鱼骨样排列，有时可看到器官样、假菊形团样或副神经节瘤样结构，或类似神经鞘瘤中的栅栏状排列。
肿瘤的间质内含有纤细的胶原纤维，部分病例中可伴有玻璃样变性，明显时可呈硬化状。在10%~20%的病例中可见到嗜伊红色丝团样纤维小结（skeinoid fiber），特别是发生于小肠者，这对GIST 的诊断有提示性作用。5%的病例中，间质可出现黏液样变性，少数病例的间质内还可出现钙化、多少不等的炎症细胞浸润、出血囊性变或成片的凝固性坏死等。肿瘤内的血管因病例而异，在一些临床上具有高侵袭性行为的肿瘤内，可见到瘤细胞围绕血管呈簇状或项圈样生长，并常伴有坏死，与其它类型的梭形细胞肉瘤相似。
上皮样细胞型
图2 上皮样细胞型GIST
此型占GIST的20%~40%，多发生于胃和大网膜，其瘤细胞往往呈巢状或片状分布（图2），胞质透亮、空泡状或深嗜伊红染，核的异型性和分裂象在各病例之间也有所不同。在部分病例中，瘤细胞可显示明显的多形性。
上皮样细胞-梭形细胞混合型
图3 混合型GIST
此型所占比例＜10%，由梭形细胞和上皮样细胞混合组成（图3），两种细胞之间可有移行。
经靶向治疗后的GIST
图4 GIST靶向治疗后细胞密度明显降低，间质胶原化
经靶向治疗以后，GIST可发生坏死和（或）囊性变，部分病例中细胞密度明显降低，瘤细胞成分稀疏（图4），间质伴广泛胶原化，可伴有多少不等的炎症细胞浸润和组织细胞反应。少数GIST病例经靶向治疗以后可进展为横纹肌肉瘤，或发生去分化。
GIST的免疫组化标记
必做标记包括CD117、DOG1、CD34和Ki67，其中CD117 和DOG1 应加用阳性对照。＞90%的GIST同时表达CD117和DOG1；约5%的GIST不表达CD117或为弱阳性，而DOG1 常为阳性，主要见于胃GIST，组织学上常为上皮样型或上皮-梭形细胞混合型；＜3% 的GIST 不表达CD117 和DOG1，但分子检测显示KIT 或PDGFRA基因突变。琥珀酸脱氢酶（SDH）缺陷型GIST表达CD117和DOG1，但SDHB标记显示为缺失。CD34在胃GIST中的阳性率较高，但在小肠GIST 可为阴性。Ki67 在GIST 中的表达不一，大多数GIST 的Ki67＜10%，部分GIST 的Ki67＞20%，特别是核分裂活跃者。
不建议使用PDGFRA，不可在CD117 和DOG1均为阴性的情况下，依据PDGFRA标记而诊断为GIST。
GIST的基因突变检测
绝大多数GIST涉及KIT或PDGFRA基因突变，检测基因突变的位点至少包括KIT基因的第9、11、13、17号外显子和PDGFRA基因的第12和18号外显子，可酌情增加检测PDGRFA的第14号外显子。由于大多数GIST的基因突变发生于KIT基因的11号和9号外显子，故可优先检测这两个外显子。对于继发耐药的患者，宜增加检测KIT基因的第14号和第18号外显子。
KIT/PDGFRA基因突变检测不仅可指导临床靶向治疗，也可用于明确GIST 的诊断，特别是一些疑难病例或CD117 与DOG1 表达不一致者。
野生型GIST
主要包括SDH缺陷型GIST、Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）相关性GIST、BRAF突变型GIST、其他（如KRAS基因突变等）。
SDH 缺陷型GIST
约占GIST 的5%~7.5%，多发生于儿童和青年人（＜20 岁），偶可见于成年人。女性多见，男女之比为1：2。临床上常以综合征的形式表现，如Carney 三联征（GIST、副神经节瘤和肺软骨瘤），或Carney-Stratakis综合征（家族性GIST和副神经节瘤），但不易被发现或识别。组织学上常呈多结节状，瘤细胞呈上皮样，或为上皮样-梭形细胞混合型，常见淋巴管侵犯和（或）区域淋巴结转移。免疫组化标记可表达CD117和DOG1，但SDHB呈失表达，分子检测无KIT或PDGRA 基因突变，约半数病例显示为SDH胚系突变，其中30%为SDHA基因突变，20%为SDHB、SDHC和SDHD基因突变，另半数病例可能为SDH 复合体的表观基因沉默，存在广泛的基因组高甲基化。SDH缺陷型GIST可高表达1型胰岛素样生长因子受体（IGF1R）。
NF1相关性GIST
好发于小肠，患者较经典型者年轻，肿瘤体积较小，可呈多灶性，CD117和DOG1 标记阳性，但无KIT/PDGFRA 基因突变。NF1相关性GIST无IGF1R过表达。
BRAF 突变型GIST
主要发生于小肠，其次为胃，并好发于女性，涉及BRAF基因15号外显子突变（V600E）。
需要注意的是，CD117和DOG1表达均为阴性，且分子检测也无KIT/PDGFRA基因突变检测者，不可轻易诊断为野生型GIST，多数情况下需要考虑是否有非GIST的可能性。
GIST的危险度评估
GIST的危险度评估适用于原发完全切除的GIST。以下几种情形不作危险度评估：①各类活检标本，包括细针穿刺活检、芯针穿刺活检和内镜活检等；②已发生复发和（或）转移的GIST；③经过靶向治疗的GIST。
目前对GIST 危险度的评估系统主要有两种，其一为美国国立卫生研究院（NIH）2008年改良版；其二为美国武装部队病理研究所（AFIP）、2010年版《世界卫生组织（WHO）消化系统肿瘤分类》和2013年版《WHO 软组织肿瘤分类》中采用的6类8级标准。根据我国的病理现状，以及临床、病理和影像等多学科之间的协作，2013年版《中国胃肠间质瘤诊断治疗共识》仍推荐采用NIH 2008年改良版，可参考WHO分类中的评估系统或GIST 危险度评估热像图。纳入肿瘤部位、肿瘤大小、核分裂象和肿瘤是否有破裂参数的非线性预后等高线图也可作为重要的参考。
需要指出的是，GIST的危险度评估与GIST的良恶性判断是两个问题，病理科医生可根据相关的参数评估危险度，但不宜对GIST作出具体性质上的诊断，除非肿瘤已发生腹腔内播散和（或）肝脏转移等情形。
GIST的鉴别诊断
鉴别诊断涉及多种病变类型，包括良性、中间性和恶性，其中容易被误诊为GIST 的肿
瘤包括以下几种。①平滑肌肿瘤，包括食管和贲门平滑肌瘤、腹盆腔平滑肌瘤以及发生于胃肠道、肠系膜和腹膜后等处的平滑肌肉瘤，因肿瘤间质内的肥大细胞和（或）Cajal 细胞也可表达CD117，故常被误诊为GIST。除形态学上与GIST 有所不同外，平滑肌肿瘤常表达连接蛋白（desmin），而GIST通常为阴性。需注意的是，GIST可程度不等地表达SMA 和钙调结合蛋白（h-CALD）。对困难病例应加做分子检测；
②炎性纤维性息肉，虽不表达CD117 和DOG1，但表达CD34，分子检测可有PDGFRA 基因突变，也可被误诊为GIST。与GIST 不同的是，炎性纤维性息肉的细胞密度低，胞质淡染，间质内常含有较多的嗜酸性粒细胞；
③肠系膜和腹盆腔内纤维瘤病，瘤细胞密度低，呈纤细的梭形或星状，部分病例中可见宽大的疤痕疙瘩样胶原纤维，对诊断有一定的提示作用；
④消化道型神经鞘瘤，肿瘤的周边常有淋巴细胞套，瘤细胞常呈交织状或梁束状排列，S100蛋白标记呈弥漫强阳性；
⑤直肠和肛管梭形细胞恶性黑色素瘤，可表达CD117，分子检测也可显示c-Kit 基因突变，需加用S100 蛋白和HMB45 等标记加以区分；
⑥其他可能被误诊为GIST的肿瘤，包括炎性肌纤维母细胞瘤、胃肠道透明细胞肉瘤（胃肠道神经外胚层瘤）、副神经节瘤、胃肠道血管周上皮样细胞肿瘤（PEComa）、胃肠道滑膜肉瘤、肠系膜树突细胞肿瘤/肉瘤、胃肠道丛状纤维黏液瘤和血管球瘤等。
GIST 的规范性病理诊断报告
GIST 的病理报告应该规范化，必须全面准确地注明原发部位、肿瘤的大小、核分裂象计数和肿瘤破裂等情况，并附有免疫组化结果。有条件进行分子检测的单位，分子检测结果也应附在病理报告中，是否在病理报告中对GIST 加注危险度，各单位视具体情况而定，从事GIST 靶向治疗的临床医生应综合临床、影像和病理等各方面的资料进行分析和研判。GIST 病理报告的推荐格式参见下表。
（文章来源于《临床肿瘤学论坛》）
