2015年6月25-28日，中华医学会肿瘤学分会年会暨第二届中华长城-东方肿瘤高峰论坛在上海国际会议中心隆重召开。在肿瘤内科专场暨POST-ASCO肿瘤靶向治疗会议上，来自北京大学国际医院的梁军教授就2015年ASCO会议上发表的关于转移性结直肠癌（mCRC）靶向治疗研究的最新进展做了精彩的报告。
今年的ASCO会议上，关于CRC治疗的文章达到了将近370篇，内容非常多。虽然没有像前两年FIRE-3、CALGB/SWOG 80405这样被广泛关注的文章，但是依旧有很多内容值得学习和借鉴。梁军教授重点介绍了关于CRC免疫/靶向治疗、OTC药物对CRC的作用和CRC生物标志物这三个方面最新的研究进展。
CRC的免疫治疗
基础研究表明，与MSS（微卫星稳定）结直肠癌相比，MSI（微卫星不稳定）结直肠癌肿瘤更容易被淋巴细胞浸润。而MSI是由于DNA错配修复蛋白缺失（dMMR）造成的。典型的肿瘤细胞一般有数十个突变，但是dMMR的肿瘤细胞具有上千个突变。
微卫星不稳定的机制
免疫细胞可以识别并攻击突变编码的蛋白。CTLA-4、PD-1是位于免疫细胞表面的免疫抑制性因子。肿瘤细胞可以通过分泌能与PD-1相结合的PD-L1抑制免疫细胞的免疫反应，从而实现免疫逃逸。因此可以假设，应用PD-1抗体阻断PD-1与PD-L1的连接，增强免疫反应会对dMMR肿瘤细胞有显著的疗效。
肿瘤细胞通过分泌PD-L1实现免疫逃逸
于是研究者将CRC患者分成了MMR缺陷组和MMR无缺陷组，同时增加了一组MMR缺陷的非CRC患者组，给予抗PD-1药物观察疗效。
实验结果如下
PD-1抗体对dMMR患者有很好的治疗效果，但是对于MMR无缺陷组效果较差
KEYNOTE-164研究也得出了类似的结果：尽管患者已做过2线以上的标准既往治疗，PD-1抗体依旧有22%的有效率，中位数OS也达到了11个月。这对于已做过2线以上治疗的患者来讲非常有意义。
KEYNOTE-164的研究设计
这是第一项采用肿瘤基因学特征来指导免疫治疗的研究。约有4-5%的结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌、胆管癌、胰腺癌、前列腺癌和脑部肿瘤有基因修复缺陷，而现在已经有了成熟的检测dMMR的手段。因此对于使用抗PD-1治疗的dMMR肿瘤，基因组学特征比组织学特征更为重要。
CRC的靶向治疗
CALGB/SWOG 80405研究已经表明，对于K-RAS野生型患者，无论是应用贝伐单抗，还是西妥昔单抗进行一线治疗都是有效的，且疗效没有统计学差异。那么当一线使用贝伐单抗之后，二三线治疗中西妥昔单抗与FOLFOX-4的使用顺序不同会不会有效果上的差异？针对这个问题进行了如下研究：
研究设计与患者分组
结果显示二线应用FOLFOX比西妥昔单抗更有效
虽然结果没有达到主要终点（PFS无统计学差异），但在接受贝伐单抗/FOLFIRI的患者中，FOLFOX似乎比西妥昔单抗作为二线治疗更有效（OS分别为18.6个月和12.4个月）。这似乎证实了临床前和临床（FIRE-3）数据，提示前期抗VEGF治疗可能决定了后期患者对抗EGFR治疗的敏感率低。前期研究也表明一线用抗VEGF治疗，可能会导致EGFR治疗的继发耐药。另一项研究发现，一线用了抗EGFR治疗之后，癌细胞系中的VEGF是上调的。这就促使我们思考用药采用怎样的先后顺序可使疗效最好化。
西妥昔单抗和贝伐珠单抗具有不同的作用机制
贝伐单抗或西妥昔单抗化疗用于mCRC的成本
由于CALGB/SWOG 80405研究已经证明两组靶向药物的QALYs无显著差异，那么应用哪一种药物会有更低的经济成本，就变成了人们关注的问题。美国一项基于这个问题的前瞻性评估得出了如下的结果
同样的治疗效果应用贝伐珠单抗更经济
但是这个结果也存在争议。主要争议点在于这个结果是基于美国的健保、医保做出的评估，而由于全球范围内不同国家、不同地区的医保政策上的差异，得出的结果也会与该研究的结论不同。尽管如此，这项研究依旧可以提醒医生们考虑在治疗效果相似的情况下，治疗需要的成本也是选择某种治疗方法的标准之一。
另外，前年宣布结果的TRIBE研究今年又进行了数据更新。至最新数据发布时，该研究的中位随访时间已达到32.3个月。同时他们又进一步做了基于分子亚型的数据分析。结果证实一线FOLFOXIRI+贝伐珠单抗诱导治疗较FOLFIRI+贝伐珠单抗显著改善了分子分型未选择的mCRC患者的总生存。新的分子分型亚组分析确认了RAS和BRAF突变对预后的影响。FOLFOXIRI+贝伐珠单抗的获益见于所有分子分型亚组。
随着随访时间增长，FOLFOXIRI+bev组OS的优势更明显
分子亚型患者的分组
不同分子亚型的疗效
OTC药物对mCRC的作用
维生素D有抑制细胞增殖和血管生成的作用，同时能诱导细胞分化和细胞凋亡，并且有抗炎的作用。因此一项研究对CALGB/SWOG 80405研究中患者体内维生素D的含量进行分层，发现维生素D含量高的组中位OS和PFS延长。
高维生素D水平与更长生存相关
而针对于另一种常见药——阿司匹林的研究则证明，使用阿司匹林作为二级预防治疗可获得更高的总生存率。
应用阿司匹林作为二级预防治疗可获得更高的总生存率
这两个研究的意义在于提示人们在日常生活中，通过哪些行为和药物的辅助，可以更好的防止大肠癌的发生。
CRC的生物标志物
BRAFV600E突变被认为是mCRC患者预后的标志物。多项研究证实存在BRAFV600E突变与抗EGFR抗体耐药显著相关。但是除了BRAFV600E以外，鲜有研究报告BRAF突变状态对临床的影响。一项针对这个问题的BREAC研究通过对mCRC患者的组织学标本进行回顾性研究。他们对标本进行了将近20个生物标志物的筛查来判断这些生物标志物与mCRC的关系。结果如下：
RAS/BRAF/BRAFV600E突变的患者临床结局都更差
由此我们可以看出，在一个治疗过程中，由于患者基因型的不同，就有可能导致花费了大量的金钱而得不到预期的效果。怎样在一个合适的时间，对一个合适的病人，使用合适的药物，达到一个好的治疗效果，生物标志物可能会给我们提供一个很好的提示。
