本文由医脉通整理自首都医科大学附属北京友谊医院肿瘤科主任曹邦伟教授在第十一届全国癌症康复与姑息医学大会（CRPC）上做的题为《胃癌靶向治疗的临床实践与思考》的报告。

胃癌分子靶向治疗领域概况

目前在胃癌分子靶向治疗领域，成功的分子靶向药物主要有曲妥珠单抗、Ramucirumab、阿帕替尼（TKI），以及正处于临床研究阶段的Rilotumumab。

阿帕替尼的III期临床研究

阿帕替尼（Apatinib），是我国自主研发的靶向药物，目前已通过国家食品药物监督管理总局批准上市，主要作用机制是高渗选择VEGF受体II的结合位点，从而阻断信号传导抑制肿瘤血管的生成。

阿帕替尼III期临床研究是一项随机，双盲，平行对照，多中心研究，纳入的是二线治疗失败的晚期胃癌患者，主要终点是OS，结果显示试验组mOS较安慰剂组延长2.6个月。1-4级不良事件发生与常见抗血管生成药物不良反应相似，包括蛋白尿、高血压、手足综合征等。3/4级不良事件发生率与其他抗血管药物也大体相似。总之，阿帕替尼可显著延长三线及三线以上晚期胃癌患者生存期和无进展生存期；阿帕替尼试验组不良反应类型及发生率与已经上市的同类小分子VEGFR抑制剂常见不良反应事件一致，且多数不良事件可控；阿帕替尼的批准将为二线治疗失败的晚期胃癌患者提供新的治疗选择：一种胃癌靶向治疗药物中唯一的口服制剂，且极大提高患者依从性，为胃癌化疗失败患者提供新的标准治疗方案。阿帕替尼作为胃癌治疗药物，开创了TKI在胃癌治疗领域的先河。

临床病例分享

一般情况介绍  患者，杨某某，女性，63岁；

主诉：间断恶心、呕吐2月余，加重半月；

现病史：患者因“肠梗阻”于半月前在我院急诊行“开腹探查+胃肠造瘘加空肠造瘘术”，术中可见胃体及胃窦部可扪及大小12.0x8.0x5.0cm质硬肿块，与周围组织联系紧密，质硬融合成团，取少量质硬组织送病理。

既往史：无冠心病、糖尿病及肿瘤病史。

病例诊断：（胃体）胃黏膜组织一块大小1x1x0.2cm，印戎细胞癌浸润，免疫组化；CK+

入院诊断：胃印戒细胞癌（cT4NxM1，IV），出现胸腔积液，腹腔积液，结肠造瘘术后，空肠营养管植入术后，盆腔积液，反流性食管炎。ECOG评分为3。

对于ECOG评分只有3的患者，NCCN指南推荐治疗仅为姑息支持治疗。NCCN指南推荐靶向治疗药物为曲妥珠单抗和Ramucirumab。由于阿帕替尼上市不久并未写入指南。在治疗选择上，一般一线治疗方案有：联合方案、单药5-FU、曲妥珠单抗、阿帕替尼、中药治疗、及BSC可供选择。

为进一步改善患者疾病状态，结合ECOG评分和患者治疗意愿，考虑到阿帕替尼良好效果，最终选择在临床治疗上加入了阿帕替尼。所以，该例胃癌患者的最终治疗方案为：替吉奥40mg/m2，PO，Bid，4weeks方案联合阿帕替尼500mg，PO，Qd，持续给药方案联合治疗。

经过初始治疗4周后，患者临床症状明显好转，胸闷略有好转；ECOG评分为2；未有3/4级血液学毒性出现，仅一次WBC3.5×109（给予生血丸等口服后一直维持于正常值之上），手足综合征未出现；血压在第二周出现一过性高血压155/95mmHg，未予以降压处理，监测三天后恢复正常；尿常规、肝功、肾功正常。胸部CT显示腹水减少，胸水改变不大。

初始治疗8周后，患者腹胀、胸闷消失，无不适症状；ECOG评分达到1；血尿、肝肾指标正常；出现轻度双足麻木症状，中药处理后，耐受良好；胸水、腹水消失。坚持治疗12周后，各项评价指标与治疗初始治疗8周后评价一样，但手足综合征却持续加重且中药控制不佳，与阿帕替尼和替吉奥两药叠加影响手足综合征有关。

考虑到手足综合征的持续加重，后续治疗方案中停用替吉奥，阿帕替尼的剂量改为850mg，PO，Qd。在第16周后，除却其他检测指标正常外，手足综合征也明显缓解。患者目前状态：情况良好、规律随访。在整个治疗过程中，主要增高的肿瘤标志物CA125、CA199，最终也逐渐接近正常值。

综述所述，曹教授对这一病例总结指出，诊断：胃印戒细胞癌（IV）；一线治疗：替吉奥40mg/m2，阿帕替尼500mg联合治疗12周；之后单药阿帕替尼随访至今；ECOG评分有3分恢复到1分；安全性评价：一过性高血压，末梢神经毒性（改为单药阿帕替尼可耐受）。

关于该病例一些临床前基础研究数据的思考

1、阿帕替尼与替吉奥联合使用的理论基础

在肺癌领域曾做过的四项临床试验，化疗同步联合小分子TKIs像吉非替尼、厄洛替尼等均宣告失败。由于在分子作用机制上，小分子TKI作用于肿瘤细胞分裂间期使增殖细胞由G1期到G0期再到细胞凋亡，而大部分化疗药物，像紫杉类作用于肿瘤细胞M期，抑制细胞分裂。故肺癌领域的TKIs会影响化疗药物疗效，不推荐联合应用。而阿帕替尼作用机制不同，表现在阿帕替尼作用于肿瘤血管的增殖而非作用于肿瘤细胞。所以在胃癌治疗上，阿帕替尼联合化疗药物效果明显。阿帕替尼临床前联合用药的一项研究显示，在移植瘤模型上，单用阿帕替尼ig 75mg/kg 抑瘤率为39.9%左右，单用5-氟尿嘧啶ip 50mg/kg抑瘤率为37.5%左右，而二者合用抑瘤率为60.1%。进一步从临床效果上证明阿帕替尼同步联合化疗药物的实用性。

2、药效作用的起始节点

替吉奥胶囊的药代动力学I期临床实验表明，替吉奥的半衰期为（13.1±3.1）h，替吉奥胶囊代谢后在血中产生5-FU的持效时间保持较长。阿帕替尼半衰期为18.6h，一般药物需要经过5个半衰期才能达到血药浓度的稳态。因此对于阿帕替尼的药效评判一般需在患者用药10-14天左右。同样在治疗过程中可以发现，12-16天左右肿瘤标志物下降明显，也可以证明药物在此时间段内药效最佳。

3、毒副作用的叠加

在药物治疗过程中，应密切关注药物引起的毒副反应，以便及时调整药物剂量及药物方案。一般阿帕替尼不良反应剂量调整多在用药2-3月左右，提醒我们在阿帕替尼开始使用阶段要注意其毒性反应，而在用药后的2-3个月左右应注意药物蓄积引起的不良反应。

最后，曹教授强调，阿帕替尼与替吉奥的其他联合方式，以及与其他化疗药物的联合方式，需要广大同仁的共同探索。