作者：廖宁 广东省人民医院
大约20% 的乳腺癌患者中人类表皮生长因子受体2（HER2）过表达，HER2（也称neu 或者c-erbB-2）是表皮生长因子酪氨酸激酶受体家族的原癌基因，诊断为乳腺癌患者存在HER2 扩增和蛋白的过度表达，与无HER2 过度表达的乳腺癌比较，伴有HER2 扩增和蛋白的过度表达的患者其肿瘤更易复发和转移，预后更差［1-3］。
全球批准第一个针对HER2 过表达乳腺癌的人源化单克隆抗体曲妥珠单抗，它能与ErbB2 细胞外结构域相结合［4］。作为人源化的单克隆抗体（mAb），在转移性乳腺癌女性患者中，曲妥珠单抗联合或不联合化疗均能够改善患者的缓解率，以及大多数患者的生存期。在早期乳腺癌的辅助治疗过程中，曲妥珠单抗合并或续贯化疗进行治疗在无病生存（PFS）和总生存（OS）方面均有显著性获益［5］。曲妥珠单抗在治疗HER2阳性乳腺癌患者中已有明显的临床效果，并被认为是辅助治疗和转移后治疗的标准治疗方案 ［6，7］。随后有多个随机试验（Ⅱ和Ⅲ期）探索了在HER2 阳性乳腺癌的新辅助化疗中加入曲妥珠单抗的疗效，其一致的结论是与未加入曲妥珠单抗（19%~27%）相比，新辅助化疗中加入曲妥珠单抗后pCR 得到了明显提高（26%~65%）。在最近的一项Meta 分析中，曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗方案提高了HER2 阳性乳腺癌患者的病例完全缓解率（pCR） ［8］。对于HER2 过表达新辅助患者采用曲妥珠单抗联合化疗尽管pCR 得到了提高，仍有相当一部分患者未达到PCR，而在未达到pCR 的患者中，保持着复发或转移的风险。曲妥珠单抗耐药或未完全阻断HER2信号通路是主要的问题，而双通路阻断可能是克服此问题的策略之一。曲妥珠单抗的有效性促使人们去寻找其他可与曲妥珠单抗联用或序贯使用的HER2 靶向药物，以提高治疗疗效［9］。
拉帕替尼是一种口服的高效、高选择性、可逆的小分子ErbB1 和ErbB2 双靶点抑制剂，能够有效抑制ErbB1 和ErbB2磷酸化。拉帕替尼通过直接抑制ErbB2 受体介导的信号转导而发挥其临床疗效［10-12］，它作用于细胞内，通过与HER1 和HER2 结合形成异源或者同源二聚体从而抑制下游的信号通路传导。而且由于它是一种作用于细胞内靶点的小分子激酶抑制剂，在表达p95ErbB2 变异体且缺乏ErbB2 细胞外结构域的肿瘤细胞中表现出临床抗肿瘤活性［13，14］。正因为曲妥珠单抗和拉帕替尼作用于HER2 受体的不同部位，二者在原理和机制上可相互补充，临床前实验已经证实这两药的联合使用可协同抑制乳腺癌细胞生长，增强对HER2 的阻断效果［15］。另外，更彻底、更全面地抗HER2 治疗似乎可以减少 HER2 耐药［16］。曲妥珠单抗、拉帕替尼的抗 HER2 双靶向药物联合在 HER2 阳性转移性乳腺癌中的有效性已经得到证实。
在Ⅲ期NeoALTTO 试验中，455 位女性被随机分配到曲妥珠单抗或拉帕替尼（每周1500mg）组或曲妥珠单抗+ 拉帕替尼（每周1000mg）组。最初，患者应用抗HER2 单药治疗6 周，然后联用紫杉醇（每周80mg/m2）治疗12 个周。手术后，患者应用FEC 方案化疗，随后改用与新辅助治疗方案相同的靶向治疗方案治疗直至完成累计52 周靶向治疗。与单靶治疗组相比，双重抗HER2 治疗明显提高了病理完全缓解率（定义为没有乳腺浸润性肿瘤的证据）。曲妥珠单抗单药治疗的缓解率为29%，拉帕替尼单药治疗的缓解率为25%，联合治疗的缓解率为51%。双靶的pCR 率高于单靶曲妥珠单抗或拉帕替尼，且这一试验证实雌激素受体阴性肿瘤患者比雌激素受体阳性的肿瘤患者的病理完全缓解率高。2013 年SABCS 会议上布鲁塞尔乳腺国际组（BIG）主任Martine Piccart-Gebhart 对NEOALTTO 研究进行探索性分析，研究双重HER2 阻断剂联合治疗提升的病理完全缓解率是否可以转化无事件生存期和总生存期的改进，结果显示获得pCR 的患者与未获得pCR 的患者相比，EFS 和OS 显著改善。［17］
CHER-LOB 试验是一个非比较性的Ⅱ期试验，该试验中，121 位可以手术的HER2 阳性乳腺癌患者被随机分配到曲妥珠单抗+ 拉帕替尼（每周1500 mg）组或曲妥珠单抗或拉帕替尼（每周1000 mg）组，同时应用化疗（包含紫杉醇，每周1 次，治疗12 周，然后改用FEC 方案再行治疗12 周）。结果显示，乳腺和淋巴结病理完全缓解率从曲妥珠单抗组的25%（低于预料值）或拉帕替尼组的26.3% 提升至双重HER2 抑制剂的46.7%。HR 阴性的患者的病理完全缓解率较高（41.3% vs. 28.8%）。包含拉帕替尼的治疗组的患者腹泻、皮肤病、肝脏毒性反应发生更加频繁，还包括剂量降低和治疗终止，没有心力衰竭的病例出现［18］。
另外一靶向药物——帕妥珠单抗也在新辅助化疗初露头角，NeoSphere 研究：一项Ⅱ期随机临床研究，这个研究其中一个研究组只包含了生物单抗治疗而没有化疗。总共417 例患者（有三分之一的患者是局部晚期），随机分为四组，治疗方案分别为：多西他赛+ 曲妥珠单抗、帕妥珠单抗+ 曲妥珠单抗+ 多西他赛、多西他赛+ 帕妥珠单抗及帕妥珠单抗+ 曲妥珠单抗不含化疗组（4 个周期，每3 周1 次）。这些患者手术后，都接受了蒽环和曲妥珠单抗的治疗。结果表明，两种单抗联合化疗治疗组患者的病理完全缓解率（pCR）达到了45.8%，曲妥珠单抗联合化疗组为29%，帕妥珠单抗联合化疗组为24%，而两种单抗联合不含化疗组的pCR 仅有17%，低于联合化疗组，且在接受单纯生物单抗治疗组中有三分之一的患者没有效果，因此对于患者是否可以单纯接受生物单抗的治疗我们还需要找到明确的预测的生物标志物。［19］
2013 年发表的二期临床研究TRYPHAENA 研究，共入组了225 例HER2 过表达的患者，随机分为三组，所有的患者均接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗的治疗。A 组和B 组都是在接受了3FEC-3D 的治疗后开始接受单抗治疗的，A 组接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合FEC 治疗，B 组接受帕妥珠单抗和曲妥珠单抗联合多西他赛治疗。C 组的治疗方案是6 个周期的多西他赛、卡铂、帕妥珠单抗和曲妥珠单抗。首要的研究终点心脏安全性已经达到，并且所有组病人的左室收缩功能综合征发生率都较低。帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和标准化疗都不会增加心功能障碍的发生率，无论是否是接受序贯还是联合蒽环或者是以铂类为基础的化疗。结果表明，pCR：A 组为61.6%，B 组57.3%，C 组66.2%，并且患者接受两种单抗的治疗时间（9 周 vs. 18 周）对于pCR% 的影响也较小，这和在ACOSOG Z1041 研究结果是一致的。并且对于激素受体阴性的患者具有更高的pCR%（A 组79.4%，B 组65%，C 组83.8%）。［20］
2013 年9 月30 日，FDA 基于高的pCR 提高率，FDA 批准了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛用于HER2 过表达的局部晚期、进展期或早期的乳腺癌患者的新辅助治疗。
在新辅助化疗中，有证据显示PCR 预测生存。那么通过双靶治疗使得PCR 的提高最终能否转化为疾病生存的提高呢？ 2013 年SABCS 会议公布的NEOALTTO 探索性分析显示结果显示获得pCR 的患者与未获得pCR 的患者相比，EFS 和OS 显著改善，获得pCR（n=137） 3 年EFS=86%，非pCR（n=274）3 年EFS=72%，P=0.0003；获得pCR（n=137）3 年OS=94%，非pCR（n=282）3 年OS=87%，P=0.005［17］。
明确HER2 阳性乳腺癌患者最佳新辅助治疗方案的需求正变得越来越迫切。Hayashida 等于2014 年在JNCI 杂志上发表了一篇meta 分析，该研究比较不同抗HER2 靶向药物新辅助化疗方案之间，双靶方案与单靶方案，双靶方案与双靶方案的差异，研究终点是病理学完全缓解（PCR）、治疗完成度以及安全性。采用的是Bayesian 统计模型进行网络meta 分析，研究通过数据库检索收集到1047 篇文献，10 篇符合入选标准，共纳入2247 例患者，接受7 种不同治疗方案进入本meta 分析。抗HER2 药物包括曲妥珠单抗、拉帕替尼和帕妥珠单抗。网络荟萃分析结果显示联合双靶向药物联合治疗组（化疗+ 曲妥珠单抗+ 帕妥珠单抗治疗组，及化疗+ 曲妥珠单抗+ 拉帕替尼治疗组）PCR 高于单靶向药物联合药物治疗组（化疗+ 曲妥珠单抗治疗组），有统计学差异，而在双靶向治疗组之间无差异。然而，拉帕替尼因不良事件而治疗完成率较低。该研究得出结论：双抗HER2 靶向药物联合化疗是HER2 阳性乳腺癌新辅助化疗中最有效的治疗方案［21］。
HER2 阳性乳腺癌新辅助双靶治疗明显提高pCR，多个研究明确了HER2 阳性乳腺癌治疗价值，但是，近期若干问题需要进一步的讨论和重视。
1. 在曲妥珠单抗联合化疗的基础上增加拉帕替尼能否带来额外的临床获益？
我们认同和强调拉帕替尼能作为双HER2 通路抑制的搭档之一。但从最近的临床研究显示具有不一致的结论。在Hayashida 的meta 分析中［21］，曲妥珠单抗+ 拉帕替尼+ 化疗这组的pCR 要显著高于曲妥珠单抗+ 化疗（P=0.02）。但有两项临床研究的结论不一致，在NSABP-41 和CALGB40601 研究结论显示曲妥珠单抗+ 化疗+ 拉帕替尼较曲妥珠单抗+ 化疗有更多的患者获得pCR，但是这个差异不具有统计学意义［22，23］。从meta 分析的结论来看，接连的临床研究显示采用曲妥珠单抗联合拉帕替尼的双靶抗HER2 治疗获得较高的pCR，但是较小毒性的帕妥珠单抗在未来也越来越被考虑双靶治疗的搭档。
2. 抗HER2 治疗过程产生的耐药问题？
患者对于抗HER2 治疗产生耐药问题是非常严重的，VU等研究显示有74%HER 阳性转移性乳腺癌患者对一线曲妥珠单抗单药治疗无效［24］。此外，尽管曲妥珠单抗联合化疗能显著提高早期HER2 阳性乳腺癌患者的pCR 和OS，但是这些患者往往在经过1 年的初始治疗后出现复发。曲妥珠单抗应该联合哪个靶向药物才能克服这个耐药问题呢？从目前的观点来看，拉帕替尼能提高pCR 和OS，但是不良反应也是临床考虑因素之一。
3. 当前癌症治疗经济成本的挑战？
治疗的成本效益分析显得越来越重要，成本效益是双靶治疗经济评估的重要组成部分。根据对于134 名诊断5 年的乳腺癌患者例行随访调研发现，94% 患者认为医生应该告知患者医疗费用，88% 患者关注癌症治疗的成本［25］。每个患者接受T-DM1 的治疗大概需要90 831 美元，远高于拉帕替尼联合卡培他滨的24 000 美元。因此，由于T-DM1 的高成本，美国国立卫生健康研究所（NICE）考虑其成本效益停止使用T-DM1。乳腺癌并不是单一的疾病，而是一种根据治疗反应和预后结果来治疗的复杂性疾病，因此一刀砍的治疗并不适合乳腺癌治疗，对于治疗意义和适应证评估后，应该给予公平的分配支出。对于激素受体阴性和HER2 阳性患者，双靶抗HER2 治疗越来越重要，双靶治疗仍然是早期HER2 阳性乳腺癌非常有前途的治疗选择。2014 年ASCO 指引，建议的是根据方案的获益、副作用和成本制定不同癌症治疗方案的记分卡指导临床。
从现有的证据去研究和确定最有效的，经济最优的治疗方案将是个困难，但值得我们去挑战。
在HER2 阳性乳腺癌新辅助双靶治疗过程的得与失为我们带来真正意义上的个体化新辅助治疗提供思路，喜与悲掺杂其中，但，站在历史，在治疗乳腺癌篇章中，我们又向前迈进了一大步。
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