作者：中国医科大学附属第一医院肿瘤外科 苗智峰 徐惠锦
腹膜转移是胃癌最常见的转移形式，是导致进展期胃癌根治手术失败的主要原因。虽然国内外已经针对胃癌腹膜转移（gastric cancer peritoneal dissemination，GCPD）制定了一套以术中腹腔温热灌洗（IHHP）及术后早期腹腔化疗（EPIC）为主的综合治疗方案，但仍有近半数进展期胃癌病人术后3年内死于GCPD。因此，加强对高危病人的筛查、及早发现腹膜转移、制定合理有效的治疗方案以及多学科联合治疗，对延长胃癌腹膜转移病人总体生存时间及改善生活质量有积极意义。
GCPD的早期诊断及评估
诊断性腹腔镜检查
现行美国国家综合癌症网络（NCCN）指南及日本《胃癌治疗指南》均推荐对T3以上及怀疑淋巴结转移病人常规行诊断性腹腔镜检查。诊断性腹腔镜检查最主要的优势在于可以对腹腔内的转移情况进行评估，了解腹膜转移的分布和大小，进而指导制定临床治疗策略。同时诊断性腹腔镜检查亦可以获得确凿的组织学及细胞学依据，进而成为评估辅助治疗疗效及监测疾病进展的主要技术。
影像学检查
静态影像学检查 增强CT、磁共振成像（MRI）、内镜超声检查（EUS）等传统影像学检查对诊断直径＜5mm的腹膜转移病灶的准确率较低。敏感性最佳的增强CT三维重建对GCPD诊断的准确率亦不超过40%。GCPD的典型CT表现包括：腹膜呈条状增厚强化；大网膜结节状、条状、云絮状增厚并强化；肠管不对称增厚或不规则狭窄并强化；小肠系膜呈结节状、“椒盐征”增厚并强化；腹腔及肠间隙积液。由于胃癌腹膜播散结节生物学行为及代谢的特殊性，PET-CT对GCPD的诊断也不敏感，诊断的准确率甚至低于增强CT，故术前通过影像学手段评估腹腔内的转移情况并进行PCI评分，其作用是有限的。但作为廉价、无创的检查手段，静态影像学检查仍是GCPD的首选检查手段之一。
动态影像学检查 动态影像学检查可以弥补静态影像学检查无法明确判断脏层腹膜是否受侵的缺点，对无过敏者行碘对比剂胃肠道动态造影检查，通过观察肠管蠕动、分布状况及造影剂通过各组小肠时间，可以判断肠管是否梗阻及肠系膜受累挛缩情况，进一步完善腹膜转移癌指数（PCI）评分。
标记物检测
血清标记物检测 糖蛋白抗原CA125在腹膜炎症和粘连部位表达升高，是预测GCPD的良好指标，其预测腹膜转移的灵敏度为55%，特异度为100%，准确率为76%。胃癌病人血清中CA125浓度一旦＞35g/L，病人发生腹膜转移的概率大大增加。血清CA125+癌胚抗原（CEA）+CA19-9联合检测可作为GCPD的首选筛查方法，可以辅助判断肿瘤的侵袭程度、腹水形成、腹膜癌肿瘤负荷程度以及癌细胞的增生活性。
腹腔冲洗液标记物检测 CEA是临床上常见的肿瘤标记物之一。当癌组织浸润浆膜，出现腹腔亚临床转移时，肿瘤细胞直接产生CEA mRNA释放入腹腔。GCPD病人CEA mRNA阳性率为58.1%，且与短期复发密切相关。多巴脱竣酶（DDC）是神经内分泌肿瘤的一种特异性肿瘤标记物，研究发现，GCPD过程中在腹腔冲洗液中表达显著增高，是无腹膜转移者的50倍，与CEA mRNA联合检测可进一步提高GCPD诊断准确率。同时，CEA、DDC mRNA表达与胃癌腹膜转移的浆膜分型关系密切，CEA、DDC阳性表达伴腱状型/多彩弥漫型浆膜可作为GCPD的高危因素。
脱落细胞学检测
免疫细胞化学（ICC）检测 腹腔脱落癌细胞（ECC）是影响胃癌病人预后的独立因素。1999年第13版日本《胃癌处理规约》将ECC阳性规定为远处转移。2014年第4版日本《胃癌治疗指南》规定，不存在其他非治愈因素时，ECC阳性可以采用包括标准手术的综合治疗，以达根治目的。常规ECC检测方法检出率低，ICC检测的敏感性较高，且有助于对腹腔液中不典型癌细胞与创伤性间皮细胞鉴别诊断。最常用的标记物为CEA和CK20，该方法快速简便，结果可靠，术中即可获得结果并进行针对性的治疗。但其操作步骤繁琐，在反复洗片过程中，存在细胞丢失，并且一些异位抗原的表达，使抗原抗体反应检测存在一定的假阳性和假阴性，在临床工作中须根据具体情况进行选择。
流式细胞术（FACS）检测 流式细胞术通过检测腹腔冲洗液，能够筛选出相同免疫荧光标记的与抗体特异性结合的癌细胞，可作为ECC检测的有效手段，流式细胞技术检测较ICC技术特异度提高42.7%；敏感度提高36.9%，可为早期预测GCPD提供准确依据。
GCPD的综合治疗
预防性治疗
术中温热式温热低渗液腹腔灌洗（EIPL） 胃癌病人ECC阳性率在D2淋巴清扫术后较开腹时显著升高，而施行广泛腹腔灌洗7～8次后，逆转录聚合酶链反应（RT-PCR）已检测不到灌洗液中游离癌细胞标记物。有研究比较了手术联合EIPL及腹腔化疗、手术联合腹腔化疗、单纯手术3组病例的预后，加用EIPL组病人的5年存活率远高于其他两组，腹膜复发率最低，表明EIPL对清除ECC有显著疗效，可作为胃癌腹膜转移的预防性治疗手段之一。
术后早期腹腔化疗（EPIC） EPIC是简单且有效的预防腹膜种植转移的方法。术后早期（一般7～10d）残余癌细胞增殖活跃，腹膜表面尚未发生粘连纤维化，此时化疗药可以有效作用于残余癌细胞。Yu等发现对TNM分期III期或IV期的进展期胃癌病人实施手术切除+EPIC后，术后5年总存活率比单独手术治疗明显提高。
术后全身系统化疗 S-1和其他氟尿嘧啶类药物都可以穿透血腹屏障；但由于S-1包含地美拉嗪（CDHP），可有效阻止二氢嘧啶脱氢酶（DPD）对5氟尿嘧啶（5-FU）的降解，故能够维持较高有效腹腔药物浓度。S-1在肿瘤组织中是氟尿嘧啶的4倍、腹膜中的6倍、血浆中的近20倍，研究发现S-1为主的术后全身系统化疗方案对于预防GCPD有显著效果。Yonemura等对胃癌根治性切除术后有GCPD风险的胃癌病人应用含S-1方案化疗，结果显示含S-1组病人生存时间较对照组明显延长，术后2年存活率S-1组与对照组分别为53%和9%。
转化性治疗
新辅助腹腔内-系统双向化疗（NIPS）是一种新辅助化疗的方式，可通过口服（PO）、静脉注射（IV）、腹腔注射（IP）多向给药，治疗强度大，可视做腹腔化疗和系统化疗的联合，疗效显著。Yonemmura等对96例P2、P3胃癌腹膜转移病人行口服S-1+腹腔多西他赛、顺铂方案的双向化疗方案，结果显示，69%的病人灌洗液细胞学转阴，化疗后82例接受手术治疗，70.7%的病人获得CC-0切除，化疗病人5年存活率达28%。3级以上不良反应发生率为10.4%。
姑息性治疗
原发灶姑息性切除 姑息性手术如胃空肠吻合术等旨在缓解病人症状、改善生活质量，在一定程度上能预防梗阻、穿孔和出血等并发症的发生。Lin等的研究显示，与非切除手术相比，姑息性胃切除对胃癌腹膜转移病人有显著生存获益；而另有文献报道仅在其他转移病人中观察到生存获益。因此，姑息性手术在是否能够延长病人生存时间方面仍需要进行大样本量的研究。
肿瘤细胞减灭术（CRS）联合术中热灌注化疗（HIPEC） HIPEC将腹腔化疗与热疗结合，利用抗癌药和温热效应，杀灭腹腔内游离癌细胞，显著减少GCPD的发生，方案以5-FU+铂类药物为主。CRS的目的是彻底切除肉眼可见的病灶。与姑息性手术相比，CRS在治疗上更加积极主动，能显著减轻肿瘤负荷，并且有利于后续化疗发挥疗效。Pestieau等将CRS后无残留癌结节或残留癌结节直径＜2.5mm者称为CC-0或1切除，直径≥2.5mm为CC-2切除，二者联合术中腹腔热灌注化疗后比较，获CC-0或1切除较CC-2切除能显著延长生存时间；且通过多因素分析显示，完全减瘤是其独立预后因素。2014年在荷兰阿姆斯特丹召开的第9届国际腹膜癌大会将CRS+HIPEC治疗作为GCPD姑息性治疗的推荐方案。
综上所述，腹膜转移的有效治疗是提高进展期胃癌预后的关键。临床中应依据病人的实际情况，选择合理的诊断和治疗手段，既可避免对病人身体和经济上不必要的消耗，又可以提高腹腔胃癌游离细胞和腹膜转移的检出率，改善病人的生存质量，达到最佳的治疗腹膜转移的效果，使病人获得远期受益。
文献来源：中国外科杂志，2015，351（20）：1068-1071
