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近期Lancet Oncology上发表了SELECT BC研究的结果及述评。该研究是一项比较S-1与紫杉烷一线治疗HER2阴性转移性乳腺癌效果的非劣效性Ⅲ期试验。结果显示总生存方面S-1不劣于紫杉烷，同时在副作用和生活质量方面S-1更有优势。述评作者认为该结果对于某些亚型应当进行修正，但是对于内分泌抵抗的激素受体阳性HER2阴性转移性乳腺癌患者，可以考虑使用S-1进行一线化疗。医脉通报道。
Tsutomu Takashima及其同事近期在Lancet Oncology上发表了SELECT BC的研究结果，该研究是一项Ⅲ期非劣效性随机试验，比较了口服氟嘧啶S-1（含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西）与紫杉烷类药物（研究者选择）一线治疗HER2阴性转移性乳腺癌患者的疗效1。结果显示，在主要终点总生存（OS）方面，S-1不劣于紫杉烷，同时S-1在副作用和生活质量方面显示出很多相关优势。研究者的结论是“应该可以认为S-1是HER2阴性转移性乳腺患者的一线化疗新方案。”
乍看之下，该结论是由试验结果所支持的，尽管在全盘接受该结论前应当再仔细的回顾该研究的某些方面。该研究在设计的合理性、研究的进行过程以及结果的可信度方面均称得上是高质量的研究。研究设定的非劣效界值为危险比HR=1.333，这是可以接受的，并与其它非劣效性研究的界值相似。研究进行良好，同时具有一个很具说服力的与其它一线研究不同的主要终点（OS）。对于研究人群来讲，中位随访时间（34.6个月）也是合适的。尽管一些紫杉烷剂量和给药方式与欧美标准方案不同，但是紫杉烷组的OS与过往在相似患者群中进行的试验相比非常好2,3。考虑到S-1组仅有43%的患者接受了紫杉烷的后续治疗，该组中位OS 35个月的结果也是很高的。
研究人员并未给出入选和排除标准的一些细节。比如内分泌抵抗标准就并不明确。试验方法中写道激素治疗转移无缓解被认为是内分泌抵抗，但是未给出缓解的定义（例如客观缓解或临床获益？）。在辅助激素治疗期间或之后6个月内复发的患者也被认为是内分泌抵抗，并没有考虑辅助治疗期间复发的时间点。根据大多数乳腺癌治疗指南，这些患者中有一部分更适合内分泌治疗而不是化疗4,5。
此外，试验中包括了两个不同的患者群：内分泌抵抗激素受体阳性乳腺癌患者和三阴性乳腺癌患者。这两个群体在肿瘤生物学、细胞毒药物应答情况和OS方面均有很大的差异。转移性三阴性乳腺癌患者中位OS大约13个月6,7，而内分泌抵抗激素受体阳性（HER2阴性）的患者OS则是他们的2倍以上。三阴性乳腺癌似乎对有丝分裂抑制剂和DNA损伤药物有特殊的敏感性7,8。在一项比较微管蛋白抑制剂艾日布林与氟尿嘧啶卡培他滨一线治疗转移性乳腺癌效果的Ⅲ期临床试验中9，总人群中生存无显著差异，但是三阴性乳腺癌患者中，艾日布林组OS（中位14.4个月）优于卡培他滨组（9.4个月）。
SELECT BC研究的亚组分析也显示了同样的作用：激素受体阳性患者OS的HR=0.97（95% CI 0.77-1.22）；三阴性乳腺癌患者OS的HR=1.29（95%CI 0.88-1.89，紫杉烷组结果更好）。由于三阴性乳腺癌是一个分层因素，该亚组的HR也可以认为是个准确的参考。亚组分析的差异也使人怀疑S-1在总体上的非劣效性多大程度能外推到三阴性乳腺癌患者中。
存在广泛肝转移的患者被排除在试验之外，但是广泛肝转移的标准研究者也未给出。肝转移患者OS的HR=1.22（95%CI 0.88-1.68），也是紫杉烷组结果更好，而无肝转移患者OS的HR=0.96（95%CI 0.75-1.23）。这同样也在质疑试验总体结论对于肝转移患者群的适用性。
尽管存在这些问题，但是SELECT BC试验确实提供了有力的证据，证明内分泌抵抗的激素受体阳性HER2阴性转移乳腺癌（除了大量肝转移或致命转移）患者可以接受S-1作为一线化疗药物，没有总生存方面的损失。同时，S-1作为一线治疗还能够避免静脉注射化疗的毒性反应，维持较好的生活质量。
参考文献：
1. Takashima T, Mukai H, Hara F, et al, for the SELECT BC study group. Taxanes versus S-1 as the first-line chemotherapy for metastatic breast cancer (SELECT BC): an open-label, non-inferiority, randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; published online Nov 23. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00411-8.
2. Miles DW, Chan A, Dirix LY, et al. Phase III study of bevacizumab plus docetaxel compared with placebo plus docetaxel for the first-line treatment of human epidermal growth factor receptor 2–negative metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2010; 28: 3239–47.
3. Miller K, Wang M, Gralow J, et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med 2007; 357: 2666–76.
4. Cardoso F, Costa A, Norton L, et al. ESO-ESMO 2nd international consensus guidelines for advanced breast cancer (ABC2). Ann Oncol 2014; 25: 1871–88.
5. NCCN. Breast cancer. NCCN clinical practice guidelines in oncology. Fort Washington: National Comprehensive Cancer Network, 2015.
6. Foulkes WD, Smith IE, Reis-Filho JS. Triple-negative breast cancer. N Engl J Med 2010; 363: 1938–48.
7. Tutt A, Ellis P, Kilburn L, et al. TNT: A randomized phase III trial of carboplatin compared with docetaxel for patients with metastatic or recurrent locally advanced triple negative or BRCA1/2 breast cancer. 37th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; San Antonion, TX, USA; Dec 9–13, 2014. Abstract S3-01.
8. André F, Zielinski CC. Optimal strategies for the treatment of metastatic triple-negative breast cancer with currently approved agents. Ann Oncol 2012; 23 (suppl 6): vi46–vi51.
9. Kaufman PA, Cortes J, Awada A, et al. A phase III, open-label, randomized study of eribulin mesylate versus capecitabine in patients with locally advanced or metastatic breast cancer previously treated with anthracyclines and taxanes: subgroup analyses. Proc Am Soc Clin Oncol 2013; 31 (suppl): abstr 1049.
原文编译自：S1 versus taxanes for HER2-ne gative metastatic breast cancer. Lancet Oncol 2015; Published Online Nov 23.
