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Lancet Oncol. 近期发表了一篇来自日本的关于S-1+亚叶酸+奥沙利铂治疗晚期胃癌的研究及述评。研究显示改良的S-1方案能显著提高晚期胃癌患者的缓解率，改善PFS和OS。述评作者认为研究结果令人兴奋，但欧洲裔患者对S-1耐受性较差。同时强调了进一步研究化疗方案的重要性。医脉通报道。
氟尿嘧啶+铂类药物两药基础上加/不加细胞毒药物，紫杉烷类或蒽环类药物，是目前世界范围内晚期胃癌患者的标准化疗方案1,2。然而日常临床实践显示，多西他赛+氟尿嘧啶+顺铂的方案毒性过大。同时，表柔比星+氟尿嘧啶+顺铂的方案也由于英国MRC OE05研究的阴性结果而受到质疑3，该研究显示食管癌患者术前96h注射氟尿嘧啶+顺铂与表柔比星+顺铂+卡培他滨临床效果相似。因此氟尿嘧啶+铂类两药方案，单用或HER2阳性时联用曲妥珠单抗，依旧是晚期胃癌患者的标准治疗方案。
国际上接受的用于治疗晚期胃癌的氟尿嘧啶+铂类两药方案为注射氟尿嘧啶或口服卡培他滨+顺铂或奥沙利铂；在亚洲，S-1+顺铂方案则更被人们接受1。值得注意的是，用于调节氟尿嘧啶细胞毒性的生化制剂——亚叶酸，除了在结肠癌治疗的FOLFOX方案外，几乎没有被纳入氟尿嘧啶+铂类方案中。
S-1是一种第三代口服氟尿嘧啶类药物，含有替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾。自1990年代后期开始，日本的研究人员进行了一系列随机Ⅲ期临床试验，以确定日本晚期胃癌的标准化疗方案。试验结果也使方案从最开始的S-1口服4周休息2周+术前120h注射氟尿嘧啶（不劣于注射氟尿嘧啶，JCOG 9912研究）转变为S-1口服3周休息2周+顺铂（由于单用S-1，SPIRITS研究）1。近期的Ⅲ期试验数据则显示S-1口服2周休息1周+奥沙利铂可代替S-1+顺铂方案，因为治疗获益相似但是前者改善了安全性4。
Lancet Oncology报道了Hironaka及其同事的一项纳入了145位晚期胃癌患者的随机Ⅱ期试验5。该试验比较了S-1口服1周休息1周+亚叶酸（试验组1） vs. S-1+亚叶酸+奥沙利铂（试验组2） vs. 5周S-1+顺铂（对照组）这三种方案的疗效。对试验2组的独立评审显示缓解率达到66%，中位无进展生存（PFS）8.3个月，总生存（OS）18.4个月。相比之下，试验组1的缓解率为43%，中位PFS 4.2个月，OS 15.6个月；对照组缓解率46%，中位PFS 5.6个月，总生存12.6个月。
试验组2的OS显著长于对照组（P=0.023）。尽管该研究中对照组的结果与过往Ⅲ期试验是一致的，具有可信性，但是也不能排除该小样本研究存在对试验组2方案治疗更优的偏倚的可能性。目前已确认在亚洲，一项比较S-1+亚叶酸+奥沙利铂与S-1+顺铂疗效的Ⅲ期试验正在进行中（NCT02322593）。
由于替加氟代谢酶CYP2A6的基因多态性，欧洲裔人群对于S-1的4-2周和1-1周方案耐受性差6,7。S-1相关的不良事件的发生率和严重程度均是剂量依赖和使用时间依赖的，因此该研究中使用的S-1的1-1周+亚叶酸为主的方案有可能存在更好的耐受性，应当进一步进行研究。
与S-1+亚叶酸方案相比，口服氟尿嘧啶类药物TAS-102治疗欧洲国家的晚期胃癌患者是更具有吸引力的方案。TAS-102含有曲氟尿苷（FTD）和盐酸tipiracil（TPI，一种胸苷磷酸化酶抑制剂，用于增强FTD的生物利用度）。在一项治疗难治性转移性结直肠癌患者的跨国随机试验中8，在氟尿嘧啶为主的方案中加入TAS-102比加入安慰剂能获得更久的OS。与S-1相比，TAS-102的优势除了包括明确的作用机制以及对氟尿嘧啶耐药的患者依然存在活性外，还包括了TAS-102治疗所有种族的人群都有相似的耐受剂量、安全性和疗效。
Hironaka团队的试验阐明了调整S-1方案加入亚叶酸的可行性，以及S-1+亚叶酸+奥沙利铂治疗晚期胃癌的活性。那么这些令人兴奋的结果能否在亚洲的Ⅲ期临床试验中获得验证呢？如果可能的话，该方案能否被欧洲裔人群所耐受，从而成为国际化的而非特定区域的标准治疗方案吗？进一步开发S-1+亚叶酸+奥沙利铂能否使晚期胃癌患者的OS进一步得到改善，比如达到24个月吗？引入TAS-102会影响到以S-1+亚叶酸为主的方案的开发吗？这些问题只能靠设计良好的前瞻性研究来回答。此外，尽管靶向治疗、精准医学和免疫治疗被认为是癌症管理的未来，但是除非这些药物能够达到大多数患者现实负担得起的水平，否则开发高治疗指数的化疗方案将依旧是各个肿瘤研究学会最重要的目标之一。
参考文献
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3. Alderson D, Langley RE, Nankivell MG, et al. Neoadjuvant chemotherapy for resectable oesophageal and junctional adenocarcinoma: results from the UK MRC OE05 trial. Proc Am Soc Clin Oncol 2015;33 (suppl 15): abstr 4002.
4. Yamada Y, Higuchi K, Nishikawa K, et al. Phase III study comparing oxaliplatin plus S-1 with cisplatin plus S-1 in chemotherapy-naïve patients with advanced gastric cancer. Ann Oncol 2015; 26: 141–48.
5. Hironaka S, Sugimoto N, Yamaguchi K, et al. S-1 plus leucovorin versus S-1 plus leucovorin and oxaliplatin versus S-1 plus cisplatin in patients with advanced gastric cancer: a randomised, multicentre, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2015; published online Nov 27. http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(15)00410-6.
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8. Mayer RJ, Van Cutsem E, Falcone A, et al. Randomized trial of TAS-102 for refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med 2015; 372: 1909–19.
原文编译自：S-1 with leucovorin for gastric cancer: how far can it go? Lancet Oncol 2015; published online Nov 27.
