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篮子试验KEYNOTE-028研究是一项将各癌种中PD-L1阳性的患者集合起来进行pembrolizumab治疗的多队列Ⅰb期研究。近期，该研究的领导者在圣安东尼奥乳腺癌大会上公布了乳腺癌方面的结果。结果显示，对于PD-L1+的ER+/HER2- 晚期乳腺癌患者，pembrolizumab治疗的总缓解率达到了12%。医脉通报道。
在2015圣安东尼奥乳腺癌大会上公布的Ⅰb期研究KEYNOTE-028试验显示，PD-1抑制剂pembrolizumab（PEMBRO单抗）治疗PD-L1阳性的ER+/HER2- 晚期乳腺癌患者，总缓解率（ORR）达到了12%。
“基于该结果，我们相信针对ER+/HER2- 乳腺癌免疫治疗的进一步研究，尤其是与能够扩大T细胞区室的治疗联用，是有理论依据的”，研究第一作者，加州大学旧金山分校（UCSF）Helen Diller Family综合癌症中心乳腺肿瘤及临床试验教育部主任，医学教授Hope S. Rugo博士介绍道。
这是第二项关于PEMBRO单抗在乳腺癌方面的抗肿瘤活性的早期试验。在之前公布结果的Ⅰb期试验KEYNOTE-012研究中，PEMBRO单抗治疗PD-L1阳性的三阴性乳腺癌患者，ORR达到18.5%。
这项正在进行的多队列开放标签的Ⅰb期篮子试验KEYNOTE-028研究旨在评估PEMBRO单抗治疗PD-L1阳性晚期实体瘤患者的效果。其中，在SABCS公布结果的乳腺癌队列纳入了25位ER+/HER2- 的局部进展期或转移性乳腺癌患者。患者或者接受标准治疗后发生了进展，或者不适合进行标准治疗。
研究人员在中心实验室使用默克的22C3抗体进行原型免疫组化，测定患者的PD-L1水平。“所有25位患者均有1%以上肿瘤细胞存在细胞膜PD-L1表达或基质染色”，Rugo介绍道。
患者中位年龄53岁（36-79）。11位患者ECOG的PS评分为1，13位患者PS评分为0，1位患者评分未知。16位为白种人，4位为亚裔人，1位为黑种人，另外4位种族未知。4位患者接受过3线治疗，5位患者接受过4线治疗，11位患者接受过5线及以上治疗。全部患者均接受过化疗，22位患者接受过激素治疗，6位患者接受过研究型治疗。
患者每2周接受10mg/kg PEMBRO单抗，直到24个月，或者疾病进展，或者出现难以耐受毒性。研究人员按照RECIST v1.1标准判断缓解，前6个月每8周判定一次，随后每12周判定一次。主要终点为ORR。
中位随访时间7.3个月，ORR=12%（n=3；95%CI 2.5-3.12），所有均为部分缓解，无完全缓解。中位缓解开始时间为8周，中位缓解持续时间还在测定中，范围8.7- >44周。“所有3位发生缓解的患者持续研究达到26周或更久，而我们的其它试验数据于2015年7月截止。”Rugo解释道。
4位患者（16%）疾病稳定，中位持续时间16周，临床获益率（部分缓解+疾病稳定24周以上）为20%（n=5）。15位患者（60%）疾病进展。在22位至少1次评估与基础情况相同的患者中，ORR为14%，临床获益率为23%。
关于毒性，Rugo表示，“治疗相关不良事件非常温和，大多数为1/2级。我们没观察到预期之外的不良事件。”
60%的患者发生过至少一次不良事件（AE）。所有等级AE中最常见的为恶心（20%），乏力（12%），关节痛，食欲降低，粘膜炎，皮肤瘙痒，皮疹和视力模糊（均为8%）。3/4级AE发生率16%，包括3级自身免疫性肝炎，3级γ-谷氨酰转移酶升高，3级肌无力，3级恶心和4级感染性休克各1例。
由于免疫问题引发的AE包括3例2级甲状腺功能减退，以及2级甲状腺功能亢进，3级自身免疫性肝炎，1级肺炎各1例。仅发生自身免疫性肝炎的患者中断了治疗。试验未发生治疗相关死亡。
Rugo将KEYNOTE-028研究的数据与另一项在SABCS发表摘要的研究一起进行了讨论，该研究评估了PD-L1抑制剂avelumab在160位混合表型乳腺癌患者中的疗效2。“他们报告的72例ER阳性患者的总缓解率为2.8%，而我们的缓解率达到了12%”，Rugo介绍道。
关于结果差异，Rugo提出了几点可能的原因，包括两个试验对患者PD-L1的评估水平不同，并且avelumab中22%的患者并未评估PD-L1表达。
还有一种可能性，Rugo表示，“并非所有的检查点抑制剂都是相同的，不同受体靶点也可能带来差异。我们的靶点是PD-1，avelumab的靶点是PD-L1。”
“很明确的一点是我们在免疫治疗领域走在了前列，对于PD-L1的标准化分析也是非常关键的。”Rugo总结道。
参考文献
1. Rugo HS, Delord J-P, Im S-A, et al. Preliminary efficacy and safety of pembrolizumab (MK-3475) in patients with PD-L1–positive, estrogen receptor-positive (ER+)/HER2-negative advanced breast cancer enrolled in KEYNOTE-028. Presented at the 2015 San Antonio Breast Cancer Symposium; San Antonio, TX; December 8-12, 2015. Abstract S5-07.
2. Dirix LY, Takacs I, Nikolinakos P, et al. Avelumab (MSB0010718C), an anti-PD-L1 antibody, in patients with locally advanced or metastatic breast cancer: A phase Ib JAVELIN solid tumor trial. Presented at: 2015 San Antonio Breast Cancer Symposium; December 8-12, 2015; San Antonio, TX. Abstract: S1-07.
原文编译自：Pembrolizumab Continues to Show Promise in Breast Cancer. Onclive, December 12, 2015.
