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NICE在16日发布了关于T-DM1的技术评估指南，该指南中并未通过对T-DM1的推荐。Lancet Oncology对此次评审进行了详细的介绍，医脉通报道。
2015年12月16日，英国国家卫生与临床优化研究所（NICE）发布的指南1中，并没有推荐T-DM1作为接受过曲妥珠单抗+紫杉类药物治疗的HER2阳性不可切除的局部进展期或转移性乳腺癌患者的治疗方案。NICE对T-DM1进行了单一技术评估（STA）。罗氏为此提交了临床和成本-效益证据2，这些证据接受了谢菲尔德大学的一个证据评估小组（ERG）的评估。为了修改指南，独立评估委员会进行了三次碰头会。两位临床医生和两位患者代表参加了第一次的会议，而罗氏的代表参加了全部三次会议。
关键性的临床证据来自于EMILIA试验3，该试验的参与者为接受过曲妥珠单抗+紫杉类药物治疗并发生进展的不可切除的局部晚期或转移性HER2阳性乳腺癌患者。患者随机接受T-DM1（T-DM1组，n=495）或拉帕替尼+卡培他滨（对照组，n=496），直到发生进展或出现不可控的毒性反应。EMILIA研究的主要终点为无进展生存（PFS）和总生存（OS）。中位随访13个月时，T-DM1显著延长了中位PFS：T-DM1组 vs. 对照组（下同），9.6个月 vs. 6.4个月；进展或全因死亡的风险比HR=0.65（95%CI 0.55-0.77），P<0.001。继续进行了6个月的随访后，T-DM1组的死亡数为149（30%），对照组为182（37%）。此时，T-DM1将中位OS延长了5.8个月（30.9个月 vs. 25.1个月，全因死亡HR=0.68，95%CI 0.55-0.85，P<0.001）。同时，对照组发生了更多的不良事件。
罗氏同时提供了TH3RESA试验的中期结果4，该试验比较了T-DM1（n=404）与医生自选方案（n=198）在治疗HER2阳性的，接受过至少两种HER2靶向药物（曲妥珠单抗和拉帕替尼）以及紫杉类药物治疗并发生进展的不可切除的局部进展期或转移性乳腺癌患者的疗效。
罗氏将EMILIA试验与4项其它试验（CEREBEL，EGF100151，NCT00777101和GBG26）的结果进行了贝叶斯混合治疗比较分析，以比较T-DM1和卡培他滨和曲妥珠单抗+卡培他滨方案的疗效。发生进展或死亡的HR方面，T-DM1与卡培他滨比较的HR=0.39（95%CI 0.29-0.55），与卡培他滨+曲妥珠单抗比较的HR=0.68（95%CI 0.50-0.91）。发生死亡的HR方面，T-DM1与卡培他滨比较的HR=0.55（95%CI 0.41-0.75），与曲妥珠单抗+卡培他滨比较的HR=0.68（95%CI 0.46-0.98）。
罗氏还进行了包括3个状态（PFS、疾病进展、死亡）的状态-转换队列模型分析，以比较T-DM1方案、拉帕替尼+卡培他滨方案、曲妥珠单抗+卡培他滨方案、曲妥珠单抗+长春瑞滨方案、卡培他滨单药方案、长春瑞滨单药方案的成本-效益情况。数据显示含有长春瑞滨的方案和含有卡培他滨的方案在临床上是相等的。无进展情况下，治疗特异性实际价值比较，T-DM1方案（0.78）要高于其它方案（0.72-0.74）。
增量分析中，曲妥珠单抗+卡培他滨方案、曲妥珠单抗+长春瑞滨方案、单药长春瑞滨方案由于花费更高疗效更低而被排除。成本-效益增量比（ICER）分析中，T-DM1与拉帕替尼+卡培他滨比较为每质量调整生命年（QALY）£167236。配对比较T-DM1和卡培他滨，ICER每QALY为£111095。由于最大可接受的ICER每QALY为£30000，T-DM1成为最具成本效益的治疗方案的可能性为0%。
ERG对罗氏的模型进行了审核，并指出了2处错误和4个方法学上存在不足的假设。在改正了错误并修改了假设后，T-DM1与拉帕替尼+卡培他滨比较的ICER依旧与之前相似，每QALY为£166429，在ERG的所有敏感性分析中均未低于£147000每QALY。
评估委员会听取了临床医生的意见：T-DM1更可能作为HER2阳性晚期乳腺癌患者的二线治疗。委员会也同意，目前针对该通路的治疗方案为拉帕替尼+卡培他滨、曲妥珠单抗+卡培他滨以及曲妥珠单抗+长春瑞滨。
委员会认同EMILIA研究是最具相关性的临床证据来源，因为试验中超过1/3的患者（36%）接受了针对局部进展或转移的二线治疗，而TH3RESA并未接受这类治疗。EMILIA的亚组分析显示，与全部试验人群的OS获益数据相比，T-DM1在治疗接受过二线治疗的患者方面，OS获益较低，虽然这种差异并未达到统计学显著。然而，委员会认为，由于经治患者的数量，该分析可能还不足以显示出T-DM1在亚组中的效果。
委员会同时指出，来自EMILIA的证据显示，与拉帕替尼+卡培他滨组患者相比，接受T-DM1的患者感觉更好，也更少被副作用所困扰。因此接受在无进展期T-DM1具有更高的实际价值的结论。然而委员会也指出，该模型未包括实际亏损方面，以及由于治疗相关不良事件而导致的花费增加方面的分析。
委员会也同意罗氏和ERG给出的T-DM1与拉帕替尼+卡培他滨比较得出的ICER数据超过了国家卫生服务（NHS）资源正常可接受的ICER范围。作为对质疑的回应，罗氏同意了卫生部提出的一个患者可及性计划，如果T-DM1被NICE推荐，则使用该计划对T-DM1的治疗费用进行合理的降低。然而该计划也未能将ICER降低到依照NHS资源可接受的水平。
委员会同样参考了NICE关于临终治疗评估的补充建议5。委员会认为T-DM1满足临终治疗的标准，因为HER2阳性不可切除的局部进展期或转移性乳腺癌患者群较小，期望寿命也较短。与现行的NHS治疗方案相比，T-DM1有可能延长3个月的寿命。但是尽管参考了这方面的因素，在加入了患者可及性计划后，ICER依旧大大超过了委员会认为NHS资源所允许的范围。委员会最终决定，在接受过曲妥珠单抗和紫杉类药物的HER2阳性不可切除的局部进展期或转移性乳腺癌患者的治疗方面，不对T-DM1进行推荐。
罗氏对最终评估决定7提出了申诉6，因为委员会认为2014药品价格调控计划（PPRS）是无关紧要的，并没有充分考虑到PPRS存在相关的可能性8。随后委员会针对这项申诉再次开会，并指出NICE作出过立场声明9：2014 PPRS不应作为品牌药物成本-效益评估中的相关参考因素，因为在药品接受评审的时候，2014 PPRS并不能为购买的花费提供补贴，这意味着NHS存在很大的可能性将会为高成本低收益的治疗方案提供资金支持。委员会并不认为无视NHS的立场声明具有合理性。NICE在12月16号发布了最终指南。
参考文献：
1 National Institute for Health and Care Excellence. Dec, 2015.NICE technology appraisal guidance 371. Trastuzumab emtansine for treating unresectable metastatic HER2-positive breast cancer after treatment with trastuzumab and a taxane. http://www.nice.org.uk/guidance/TA371 (accessed Dec 16, 2015).
2 National Institute for Health and Care Excellence. April 23, 2014. Breast cancer (HER2 positive, unresectable)—trastuzumab emtansine (after trastuzumab & taxane): appraisal consultation evaluation report. https://www.nice.org.uk/guidance/GIDTAG350/documents/breast-cancer-her2-positive-unresectable-trastuzumabemtansine-after-trastuzumab-taxaneevaluation-report3 (accessed Dec 4, 2015).
3 Verma S, Miles D, Gianni L, et al. Trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med 2012; 367: 1783–91.
4 Wildiers H, Kim SB, Gonzalez-Martin A, et al. T-DM1 for HER2-positive metastatic breast cancer (MBC): primary results from TH3RESA, a phase 3 study of T-DM1 vs treatment of physician’s choice. European Cancer Congress 2013; Amsterdam, the Netherlands; Sept 27, to Oct 1, 2013. Abstract LBA15.
5 National Institute for Health and Care Excellence. July, 2009. Appraising life-extending, end of life treatments. https://www.nice.org.uk/guidance/gid-tag387/resources/appraising-life-extending-end-of-lifetreatments-paper2 (accessed Dec 4, 2015).
6 Roche. Aug 22, 2014. Re: Appeal against final appraisal determination–trastuzumab emtansine for treating HER2-positive, unresectable locally advanced or metastatic breast cancer after treatment with trastuzumab and a taxane. https://www.nice.org.uk/guidance/GID-TAG350/documents/roche-products-limited-appeals-received-2 (accessed Dec 4, 2015).
7 National Institute for Health and Care Excellence. Aug, 2014. Trastuzumab emtansine for treating HER2-positive, unresectable locally advanced or metastatic breast cancer after treatment with trastuzumab and a taxane: final appraisal determination. https://www.nice.org.uk/guidance/GID-TAG350/documents/breastcancer-her2-positive-unresectabletrastuzumab-emtansine-after-trastuzumabtaxane-final-appraisal-determinationdocument2 (accessed Dec 4, 2015).
8 National Institute for Health and Care Excellence. Advice on single technology appraisal of trastuzumab emtansine for treating HER2-positive, unresectable locally advanced or metastatic breast cancer after treatment with trastuzumab and a taxane: appeal hearing. https://www.nice.org.uk/guidance/GID-TAG350/documents/breastcancer-her2-positive-unresectabletrastuzumab-emtansine-after-trastuzumabtaxane-appeal-decision2 (accessed Dec 4, 2015).
9 National Institute for Health and Care Excellence. March, 2015. Pharmaceutical price regulation scheme 2014–implications for NICE. http://www.nice.org.uk/Media/Default/About/what-we-do/NICE-guidance/NICEtechnology-appraisals/PPRS%202014%20-%20NICE%20Position%20Statement.pdf (accessed Dec 4, 2015).
原文编译自：NICE guidance on trastuzumab emtansine for HER2-positive advanced breast cancer. Lancet Oncol. Published Online December 16, 2015
