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近期，美国癌症治疗中心（CTCA）科学和医学主席，德雷克赛尔大学医学院临床医学教授Maurie Markman博士发表了一篇评论性文章。在这篇文章中，作者对目前肿瘤学乃至医学普遍使用的研究模式提出了质疑。他指出了随机Ⅲ期临床试验存在的几个关键性缺陷。并呼吁学界开始努力开发新型研究和试验模式，以适应现状。医脉通编译报道。
任何一个客观的观察者都会同意一个基本概念：肿瘤领域对于在稳定的，高效的，具有科学效度的，并且低成本的研究模式有着迫切的需求，这些模式需要能够直接比较日益增长的数量众多的治疗、诊断、筛查、维持/姑息治疗、甚至癌症预防的策略所具有的临床相对疗效。
癌症医学中出现了很多新型的并且非常昂贵的多领域治疗方案，人口老龄化也使人们面对更高的恶性肿瘤发病风险，事实上很多类型的癌症已经变得越来越能够管理，真正的成为了慢性疾病。在这样的现状下，对于努力改进研究方案和治疗方法的需求已变得非常强烈。而随着癌症管理的持续时间越来越长，人们也愈发关注新型有效的治疗方案所带来了高消费压力，因为这些药物能够控制癌症并使患者维持在可接受的生活质量水平上，因此患者可能在很多年里都需要全身使用或口服这些药物，而不仅仅是几个月。
但是，在合理方案的开发方面几乎没有一点可贵的进步，以完成这些必要的研究模式。这种不断增长的难以接受的情况之所以会发生，最不幸的原因之一就是很多纯粹的学院派继续，甚至非常顽固的坚持认为，比较“方案A”、“方案B”、“方案C”的唯一合法方法，只有良好设计的经过同行评审过启动、管理和最终报告的随机Ⅲ期临床试验。
尽管对于现代肿瘤的治疗和仪器的开发来说，这种临床研究方法学的确相当关键，但是确定某种药物、方案、设备或步骤的绝对或相对的临床价值的唯一可接受的方法就是通过所谓的基于证据的随机临床试验的这种信念，是不切实际的，甚至对未来的肿瘤治疗会起到很严重的不利影响。
一些观点可以支持这个结论：
首先，直接比较两种或多种方案的随机Ⅲ期临床试验所需要的时间、工作量和成本，使得这种方案大多数情况下只在特定的情况下是合理的。在目前抗肿瘤药物开发的监管领域中，制药和生物科技公司几乎没有别的选择，只能进行这类研究。不难看出，这类药物中相当一部分迅速扩大的成本可以被归因于此类低效高成本的模式。
其次，就算是随机Ⅲ期临床试验在特定的临床情况下确实切实可行，研究结果又需要让患者、他们的家庭、第三方支付者以及社会等待多久？又有多少类似的与特定临床情况相关的方案能在合理的可接受的时间内得到检验呢？
同时可能更重要的是，由于新型药物、设备和方法越来越多且越来越快的引入临床实践，这些药物最终被公众所接受与这些研究结果到底是否存在相关性呢？在研究开始10年多以后，才确定“在C条件下”“A方案”优于“B方案”很可能是没有临床价值的，比如假设在对比研究开始3-5年里，由于客观数据提示或证明，另一种新方案由于一种或所有的早期方案，该新方案进入了临床领域，这项正在进行的研究就丧失了大量的临床价值。
第三，谁来资助这些研究，又怎样确定哪一项研究可以得到更高的科学或社会的优先权，以获得资助？假设有可获得的数据显示一种方案优于另一种方案，或者至少一部分临床专家相信某种方案存在优越性，那么患者为什么还要同意参与研究？我们再一次指出显而易见的矛盾——纯粹学院派要求基于证据的临床试验，但患者需要的是接收到最优化的治疗，那么怎样确定哪项特定的研究可以相信会取得有意义成果，从而获得资金援助或学会资助？
最后，所有随机Ⅲ期临床试验都存在一个重要的并且特别明显的局限性——所有研究都是假设一个可比较的，有效的研究终点，然后在大患者群中探索特定治疗方案的临床效用。为了确保考察的结果（比如总生存，无进展生存，无症状生存等）确实能够反映被研究的方案确定的作用，在研究群体中将临床相关异质性最小化的过程是必不可少的。而结果就是，存在常见但是严重的并发症的患者往往被排除，或者，如果入组的话，研究样本量则会规模很大，以确保被检测的群体类型中所有有利的或不利的影响因素都将被观察到1。此外，老年患者这个癌症最高发的患者群，被普遍认为在基于证据的临床试验中非常缺乏充分的研究2。
总而言之，临床研究协会有必要接受客观事实：现在需要更少决定性的，更多观察性和比较性的研究来推动癌症治疗的前进。简单的总结一下，就像近期一本高影响力的医学杂志发表的评论一样，“几乎所有的比较疗效的研究结果都使用了观察性的数据，然而没关系，必须坚持因果推理的原则”，坦白地说，大多数情况下是无用的3。
对于医学学会以及肿瘤学学会来说，现在已经到了开始努力去开发理性客观，并且富有意义的新型研究模式的时候了。这种研究模式将能有效的比较新型和已有管理方案在管理常见或不常见肿瘤时的相对疗效4,5。
参考文献：
1. Kantor ED, Rehm CD, Haas J, et al. Trends in prescription drug use among adults in the United States from 1999-2012. JAMA. 2015;314(17):1818-1831.
2. Hurria A, Levit LA, Dale W, et al. Improving the evidence base for treating older adults with cancer: American Society of Clinical Oncology Statement. J Clin Oncol. 2015;33(32):3826-3833.
3. Curtis JP, Krumholz HM. The predicament of comparative effectiveness research using observational data. Ann Intern Med. 2015;163(10):799-800.
4. Santana-Davila R, Devisetty K, Szabo A, et al. Cisplatin and etoposide versus carboplatin and paclitaxel with concurrent radiotherapy for stage III non-small-cell lung cancer: an analysis of Veterans Health Administration data. J Clin Oncol. 2015;33(6):567-574.
5. Amant F, Vandenbroucke T, Verheecke M, et al. Pediatric outcome after maternal cancer diagnosed during pregnancy. N Engl J Med. 2015;373(19):1824-1834.
原文编译自：It's Time for True Advances in Comparative Effectiveness Research. Onclive, December 21, 2015.
