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近期在JAMA Oncology上发表了一篇关于PETACC8研究的事后分析研究。该研究评估了微卫星不稳定、BRAF、KRAS、年龄、肿瘤等级、T/N分期等一系列预后因素与无疾病生存和总生存之间的关系。相关述评肯定了研究人员的工作，并赞同作者关于BRAF和KRAS突变与微卫星不稳定间存在交互作用的结论。同时述评也指出该研究在分层和分析结论的过程中存在一些问题。医脉通报道。
微卫星不稳定（MSI）以及BRAF和KRAF突变被看作是结直肠癌（CRC）患者“独立”的预后生物标志物已经有一段时间了1,2。肿瘤分期和治疗方案不同，它们的预后价值似乎也会有所变化，但是即使是在针对相似的患者群和治疗方案的临床试验中，这些因子的预后价值也存在争议。这3个生物标志物是否与以FOLFOX（亚叶酸钙+氟尿嘧啶+奥沙利铂）为主的化疗治疗Ⅲ期结肠癌患者的结局相关，有怎样的相关性，以及它们直接又怎样的相互影响，依旧是值得研究的问题。
目前大多数证据支持分层校正的预后更适用于MSI高水平的患者而不是微卫星稳定的患者，并且预测Ⅱ期患者结局的效果要好于预测Ⅲ期患者3。认为MSI对氟尿嘧啶为主的辅助化疗具有预测作用的观点由于出现了相反的证据而一直存在争议。同时，很多研究回顾性的考察了不同MSI情况的CRC患者中，KRAS突变和BRAF突变的预后价值，结果依旧存在矛盾——一些报告认为没有预后价值，而另一些报告则显示无论是单独使用还是与TP53或PIK3CA突变联合具有预后价值。因此目前普遍认为KRAS突变情况是EGFR靶向治疗是否耐药的预测标志物。
近期发表在JAMA Oncology上的一篇研究中，Taieb团队4报告了一项PETACC8研究的事后分析（post hoc analysis）。他们令人印象深刻的分析了1800位患者的MSI、BRAF、KRAS情况以及其它经典的预测因子如年龄、肿瘤等级、T/N期、发生部位与无疾病生存（DFS）和总生存（OS）的相关性。对于研究人员在这个相当大的样本中进行多因素分析，并校正了各因素间潜在的混杂影响的工作，必须予以赞扬。研究最重要的结果是，BRAF和KRAS突变与MSI情况存在显著的交互作用。这也是PETACC-3研究结果的另一个角度的佐证。
尽管如此，但是必须得说，该研究还是存在一些问题的。在BRAF突变肿瘤（10%）以及MSI高水平亚组中的所有分析对于是否有可靠作用的检验效能都较低。虽然通常是准确的，但是高P值有时也意味着存在疏漏。
例如，研究认为KRAS情况不能预测MSI高水平患者的预后。这个结论可能更准确的说法是“没有证据证明KARS存在预测作用”之类。在DFS和OS的HR的置信区间达到了将近0.3-3的情况下，我们不能对这些数据给出结论，原因还是之前提到的，缺乏事件和统计效能。
同样，将BRAF突变+KRAS突变患者与双野生型患者比较而不是分别与BRAF/KRAS无突变患者比较更为可取。同时，更重要的是，由于这些样本并没有完全评估RAS情况，以及如作者意识到的，exon 2之外的KRAS突变有可能影响结果，因此这些方面数据的缺失限制了即时的临床解释。
最具争议的是，作者并未对治疗组分层，理由是“两组有效性分析并未发现存在差异”，以及并未发现之类方案与KRAS之间存在交互作用。然而由于假阴性率较高，因此交互作用检测效能较低5，同时，为发现显著的交互作用不代表没有交互作用。重要的是，KRAS情况与西妥昔单抗治疗之间的交互作用是广为人知的并且是得到病理生理学理论明确先验的。因此，亚组分层分析是合理的，并且应当给出与不分层分析结果的相同之处和不同之处。
关于Taieb团队认为下一步需要对MSI、BRAF、KRAS情况进行分层分析的结论我们表示附议。这类试验同样需要包括肿瘤大小。要对这么多高相关因素进行评估，需要仔细设计分层pooled分析的计划，包括尽可能多的Ⅱ期和Ⅲ期结肠癌患者的数据（完整的RAS情况、MSI情况、多面性等诸如此类）。利用目前现存的辅助临床实验数据，首要解决的问题是，这些亚组与治疗间是否存在相互作用。
在CRC领域中，任何有助于指导个体治疗的毒性和有效性评估的标志物都是受欢迎的。对CRC进行进一步的分层同样可能有助于更准确的评估在辅助治疗中失败的药物真正的作用。
在确定CRC中更准确的预测因子方面，将目前的研究结果与Ⅱ期和Ⅲ期CRC患者以基因表达为基础的预后分层向对照，有可能会出现更有趣的结果。
参考文献：
1. Thibodeau SN, Bren G, Schaid D.Microsatellite instability in cancer of the proximal colon. Science. 1993;260(5109):816-819.
2. Rajagopalan H, Bardelli A, Lengauer C, Kinzler KW, Vogelstein B, Velculescu VE. Tumorigenesis: RAF/RAS oncogenes and mismatch-repair status. Nature. 2002;418(6901):934.
3. Klingbiel D, Saridaki Z, Roth AD, Bosman FT, Delorenzi M, Tejpar S. Prognosis of stage II and III colon cancer treated with adjuvant 5-fluorouracil or FOLFIRI in relation tomicrosatellite status: results of the PETACC-3 trial. Ann Oncol. 2015;26(1):126-132.
5. Rothwell PM. Treating individuals 2—subgroup analysis in randomised controlled trials: importance, indications, and interpretation. Lancet. 2005;365(9454):176-186.
原文编译自：Microsatellite Instability and BRAF and KRAS Mutations in Stage III Colon Cancer: Requirements for Accurate Prognosis Assessment. JAMA Oncol. Published online January 14, 2016. doi:10.1001/jamaoncol.2015.5226.
