本文为中山大学肿瘤医院陈功教授3月5日在中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会成立大会暨首届肿瘤多学科高峰论坛上的报告。医脉通刘建欣整理。

陈功教授

自从奥巴马提出精准医疗的概念，精准医疗已经上升到国家战略层面。大家对精准医疗有很多的解读，但我想，最根本的一点可能是，从根本上找到疾病的治病原因并阻断它。用中医的话来说，就是解决“治本”的问题，因为现在的医疗很大程度上都是在“治标”。在肿瘤领域，可能很重要的一点就是找到相应的驱动基因。但想一想，我们现在找到了多少驱动基因？又成功研发了几种阻断驱动基因的药物呢？很难很难。

在上述这一点暂时达不到的情况下，我们可能要考虑现有治疗手段、药物的精确化问题，这也是我们目前开展最频繁、最有建树、对临床也最有实际指导意义的方向，比如通过病理、分子医学、基因标志物等信息进行分层治疗和个体化治疗。

如果上述两点都达不到，我们可能就要尝试已经开发的靶向药物的OFF-LABLE尝试。比如看到赫赛汀在胃癌靶向治疗上的成功，我们可以考虑是否要把这个药物拿到其他肿瘤上试一试。格列卫在治疗胃肠道间质瘤上的成功，我们就可以思考，对于同样有CK基因突变的皮肤隆突性纤维肉瘤，该药是否有效？

现在精准医疗在全球肿瘤领域应用比较成功的典范，其实就两个，一是针对肺癌的ALK基因融合，二是针对GIST的CK基因突变。结直肠癌离精准医疗还有十万八千里，因为我们还不知道肠癌的驱动基因是什么，也许是多基因的突变，也许是多步骤的影响。

对于肠癌来说，虽然暂时还做不到上面所说的第一点，我们仍可以在第二点上进行努力。我们可以看到，在过去的25年里，随着各种化疗药物和靶向药物的出现，晚期肠癌患者的生存时间从不足10个月已经提高到超过3年。分子标记物在指导我们的药物治疗方面立下了汗马功劳，目前为止似乎对EGFR通路的研究最为透彻，但仍不是严格意义上的精准治疗。

目前肠癌在精准化道路上面临的问题和其他肿瘤有共性，也有区别。

我个人认为，RAS在肠癌的精准医疗方法迈出了第一步。研究表明，与传统的化疗相比，全RAS野生型较KRAS第2外显子野生型更能从抗EGFR单抗治疗中获益，而任何RAS突变或KRAS第2外显子突变均不能从抗EGFR单抗治疗中获益。

肠癌精准医学领域的重要进步，其次要推MMR和MSI. 我们知道，早在十几年前，MSI/MMR免疫组化方法就可以帮助预测5-FU辅助化疗的疗效。

我们以前一直认为免疫治疗在消化道肿瘤领域没有任何建树，但2015年一项很重要的研究提醒我们，只不过没把握住精准分层的方向而已。故事的主角依然是MMR，研究入组的全部为标准治疗失败的病例，分组时不仅考虑肠癌与非肠癌，还将有MMR突变的病例和没有MMR突变的病例分开。结果我们惊奇地看到，凡是有MMR突变的患者肿瘤均发生退缩，根据最新的免疫应答标准，客观有效率达到60%，而对照组有效率为0.

这是一个“全”或“无”的概念。如果以后我们的每一种治疗方法都能做到准确地识别两个人群，一个人群有效率相当高，另外一个人群根本无效；或者说我们能明确地告诉别人，什么样的病例手术有效率很高，什么样的病例手术完全无效，那我们该节省多少宝贵的资源！

这个研究也说明，并不是免疫治疗对消化道肿瘤无效，而是我们还没找到合适的人群，dMMR为我们提供了打开大门的钥匙。dMMR并不是免疫治疗的一个靶点，但它突变后肿瘤细胞中会产生很多新的抗原，这些抗原能够被机体的免疫系统所识别，从而启动真正意义上的抗肿瘤免疫治疗，最终引起肿瘤细胞死亡。

除RAS以外，我们还要考虑RAS下游的BRAF基因的状态。结直肠癌中BRAF的突变率仅为5%~20%，与KRAS突变无重叠，与单纯RAS突变的患者相比预后更差，且单纯RAF抑制剂无效。

或许BRAF突变在晚期肠癌中不是主要的，即便阻断了它也很难对肿瘤带来根本性的影响。反而，基于BRAF基因帮我们甄别出这一组人群，把现有的临床策略做一些调整，可能在现有的阶段下把临床研究的价值最大化。什么意思？已有的研究结果告诉我们，有BRAF基因突变的人群预后很差，那么只要患者的身体状况能够耐受，我们应该根据现有的治疗手段给予最强治疗方案。

所以，虽然我们的治疗不是针对BRAF基因进行阻断，但是已有的信息能够告诉我们这种患者的特征，针对这些特征，把现有的治疗方法和手段最理想的运用上去，从另外的层面上达到比较好的效果。

因此我们不难看到，对现有治疗手段进行精细化的调整，是目前结直肠癌精准医疗之路可以选择的一条道路，也是相对更容易出成果的研究方向。

另外的情况，比如HER2，在乳腺癌领域已经有很成功的应用，肺癌、胃癌上也取得了一定的成功，我们也在思考，针对现有的已经开发出来的一些靶向药物，如果我们检测到肠癌里有这个靶点，对其阻断会不会有效？

基于这种理念，我们可以对中后期治疗失败的晚期肠癌患者进行HER2检测，如果真的有表达，可以采用双通道抑制剂来治疗。在BRAF突变的病例研究中，用了阿法替尼和赫赛汀两种比较特殊的抑制剂，可以看到，如果HER2表达比较强烈，使用了双通道抑制剂后晚期PR超过30%，确实能取得一定的获益。

氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康等细胞毒药物在肠癌的治疗中是必不可少的，寻找能够反映或预测各种化疗药物的疗效或毒性的生物标记物，也是精准医疗中很重要的一方面。

目前结直肠癌精准治疗尚没有一个直接针对某个基因治疗成功的范例，所有的“成功“均是应用”标志物“来富集治疗有效或排除治疗无效的人群。结直肠癌精准治疗路在何方？我想，现时阶段，做好临床的精准、精细、分层、个体化诊疗，最有临床实践价值。