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医脉通前三期为您介绍了肿瘤免疫药物研发专家Axel Hoos 2016年3月在Nature Reviews Drug Discovery杂志发表相关综述。

前期主要内容回顾：

第一期：「肿瘤免疫治疗发展历程回顾」「肿瘤免疫治疗研发规范」

第二期：「三代更迭，肿瘤免疫治疗飞速发展」「临床试验数据改变标准治疗」

第三期：「面向未来的第三代药物」

本期作为《三代跨越！方兴未艾的肿瘤免疫药物治疗》的最后一期，医脉通为您带来「肿瘤免疫治疗的未来方向」。

肿瘤免疫治疗在未来至少有5大发展趋势，见图1。

图1.肿瘤免疫治疗的未来方向

改变标准治疗

免疫检查点药物对生存的巨大改善开始改变肿瘤的标准治疗方式。这一趋势由第一代和第二代药物引领，并将继续被第三代药物发扬光大。如前几期所讨论过的，诸如CAR-Ts等新的免疫治疗方式已经显现出令人欣喜的临床结果。然而新的毒性风险也伴随而来，比如潜在的“细胞素风暴”、免疫交叉反应等，都需要谨慎的处理。总结起来，这种趋势有可能使肿瘤治疗领域产生翻天覆地的变化。

重新定义临床终点和研究方法

若想使免疫治疗领域快速健全发展，需要可信的工具和机制去指导临床研究的实施、发表。特别是针对生存期的延长和免疫治疗中表现出的新型药物反应，都需要正式地调整现有临床终点的定义，以便在将来的随机试验中能够及时而完整地对药物的效用进行报道。

尽管已经提出免疫相关反应、里程碑生存等探索性的临床终点，CIC和其他机构的成员还一直支持这些探索性终点在一些关键临床研究中的验证工作。irRC（免疫相关反应标准）中引入了一些新的概念，应用于免疫治疗临床效果的评估，包括通过检测延迟的药物反应确定肿瘤是否进展，测量新病灶并将其归入肿瘤总体积，将疾病持久稳定视为临床获益等等。

自2009年irRC的应用以来，免疫相关治疗终点的定义和规范取得了很大的进步。WHO（二维肿瘤测量）和RECIST（一维肿瘤测量）采用了部分irRC的概念，irRC扩展到黑色素瘤外的其他肿瘤领域，irRC进入FDA和EMA规范指南等。另一方面，肿瘤免疫治疗方法学的进步也产生了一些问题，比如免疫标志物的检测试剂不断变化，平添了许多检测负担，也使得不同检测结果之间存在矛盾。为解决这一问题，免疫治疗领域的的成员共同建立了一些协调和校验的程序，以便使免疫生物标志物检测数据可重复实现。

免疫标记物的发展

与药物研发领域取得的进步类似，免疫标记物在基础领域不断取得突破同时，也受到了靶向治疗的影响。特异性的生物标志物是靶向特定患者治疗的前提，其效用在靶向药物伴随诊断的发展中已经建立。在肿瘤免疫治疗方面，第一个出现的临床免疫标志物就是肿瘤组织中的PDL-1，其表达水平高低决定了肿瘤对相关药物治疗的反应性。然而，PDL-1表达是一种动态变化的指标，可能出现不同的检测结果。通常使用免疫组织化学技术检测肿瘤组织中PDL-1表达，而相关伴随诊断会因试剂的不同得出不同的结果。

除PDL-1外，还出现了一些其他的重要生物标志物。比如表示免疫渗透特征的免疫评分（Immunoscore）和损伤相关分子模式（Damage-associated Molecular Patterns, DAMPs）——高迁移率族蛋白（High Mobility Group Protein B1, HMGB1）、钙网蛋白、细胞外ATP等。其他还有可诱导T细胞共刺激因子（Inducible T Cell Co-stimulator, ICOS）、CD25等。随着肿瘤免疫领域的发展，相关生物标志物还在不断的扩充。

联合用药策略

联合用药是肿瘤免疫治疗的发展趋势之一，目前已有研究分析了免疫药物和包括化疗、靶向治疗、其他免疫药物在内多种组合形式，期待这种研究可以显现出有临床价值的协同效应。比如，靶向治疗可以诱导肿瘤的快速反应，增加治疗时间窗，以便患者有足够的时间通过免疫治疗建立抗肿瘤免疫应答。而联合免疫治疗方法可以增加长期生存获益，这一点无法单用靶向治疗实现。

首次应用免疫与化疗结合的临床方案有两个：应用于转移性黑色素瘤中的Ipilimumab+达卡巴嗪，应用于NSCLC和SCLC中的Ipilimumab+卡铂（或紫杉醇）。虽然这些组合同时增加了药物毒性，但对应的治疗效果也有所提升。免疫与靶向结合的案例有Ipilimumab+ Vemurafenib或Dabrafenib（BRAF抑制剂），或Trametininb（MEK抑制剂），用于黑色素瘤治疗。其他更多的免疫和靶向结合方案仍在临床验证阶段。第一个免疫+免疫的治疗方案是将Ipilimumab+Nivolumab治疗转移性黑色素瘤，这种联合同样显著增加了高等级的免疫相关不良反应（irAE）。此外在动物实验性研究中，新的免疫检查点药物比如靶向OX40、TIM3、LAG3、4-1BB也显现出协同治疗作用，这些新的实验性药物也加速了联合用药研究的发展。

开发新型免疫治疗

新型抗肿瘤药物在不同免疫途径中的研发会大大拓宽免疫治疗的范围，呈现持续快速发展趋势。这一领域目前已存在多个上市或处于研发的治疗方式，随着基础研究和临床研究的紧密结合，未来将出现更多新的靶点和新的药物组合方案。相对成熟的免疫检查点药物作为肿瘤免疫治疗的支柱，今后有可能和多种第三代药物协同使用，其与肿瘤疫苗、小分子物质、溶瘤病毒以及其他检查点药物结合使用的趋势已经开始显现。

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来源：Axel Hoos. Development of immuno-oncology drugs-from CTLA4 to PD1 to the next  generations.Nat Rev Drug Discov. 2016 Mar 11. [PMID: 26965203].

图片修改自原文。