2016年6月3日~7日，一年一度的美国临床肿瘤学会年会(ASCO2016)在芝加哥召开。当地时间6月3日下午，在结直肠癌壁报讨论专场，中山大学肿瘤防治中心的陈功教授站上ASCO舞台，对入选壁报讨论的三项研究进行了专题讨论报告。会后，医脉通有幸邀请到陈功教授接受采访，陈教授就这三项研究带来的临床启示进行了详细阐述。

陈功教授在ASCO发表报告

医脉通：今天您讨论的其中一项研究是STAR-01研究，请问这一研究对直肠癌临床实践有什么启示？

陈功教授：意大利的这项STAR-01研究，研究对象是局部进展期直肠癌患者。早在2009年，STAR-01研究报道初次结果时，大家对其就寄予厚望。该研究的设计初衷是在5-Fu为基础的同步放化疗中加上奥沙利铂，以探索奥沙利铂能不能带来额外的临床获益。2009年，研究者第一次汇报结果时发现，加入奥沙利铂组在手术中发现的腹腔内肿瘤转移，要明显少于5-Fu单药组，大概少了3倍，差距很明显，当时大家都很期待这个结果能转换成总生存期的获益。但很遗憾的是，正如大家在今天下午的壁报讨论环节所看到的，STAR-01研究并未达到预先设置的死亡风险降低30%的主要研究终点，尽管看到了5年OS改善的趋势（增加2.8%，p=0.114）和局部复发风险降低的趋势，但都没有达到显著性差异，因此，STAR-01是一个阴性的研究。

今年STAR-01研究公布总生存期数据之前，德国研究CAO/ARO/AIO-04在2014年ASCO年会上报告了其研究结果，发现奥沙利铂的确能够带来益处，3年无疾病生存率比单用5-Fu提高了4.7%，具有统计学差异，这是唯一一个得到阳性结果的研究。另外几个已经发表了最后结果的研究，包括ACCORD-12、PETACC-6和NSABPR-04均为阴性结果，加上今年ASCO大会上公布的STAR-01研究，总共有了4个阴性结果的研究，这些研究表明，使用奥沙利铂不能转换成生存获益。

如果我们回头看，会发现得到阴性结果的4个研究中，奥沙利铂治疗都是每周一次，一共5次，以配合为时5周的盆腔放疗。事实上，虽然奥沙利铂剂量只有50或60mg/m2，但每周会对患者造成一次打击，可能导致耐受性不好，治疗中断率都比较高。为什么德国的CAO/ARO/AIO-04研究发现患者能从奥沙利铂中获益？研究者在文章中的解释可以归纳为如下三点：第一，该研究中奥沙利铂只用四次，在5周中间第3周有一次中断。这个中断可以使患者得到约两个星期的休息时间，研究者认为这个休息提高了患者的耐受性。第二，只有德国的这个研究将奥沙利铂既用在术前放化疗中，又用在术后辅助化疗中。第三，高质量的外科TME（直肠全系膜）切除术。可能所有这些因素加在一起得到了阳性的结果。

2015年，我国的汪建平教授团队公布了FOWARC研究，初步得到了次要终点的阳性结果，即pCR（完全病理缓解）率。FOWARC研究的不同之处在于使用了标准的全身化疗FOLFOX方案来与放疗同步，而该方案是双周模式而非单周，并将奥沙利铂剂量提高到85mg/m2。这种治疗模式意味着每次奥沙利铂治疗之间，患者有12天的休息时间，而术后辅助化疗方案中也用了奥沙利铂。研究结果发现pCR率从14%显著提高到28%。我们期待如果中国的FOWARC研究也能发现加用奥沙利铂可以转换成总生存获益，那是不是调整一下奥沙利铂的使用方式和次序就可能会带来临床获益。

因此，对于目前欧美流行的术前同步放化疗加用奥沙利铂周疗的治疗模式，我觉得已经有足够多的证据表明并不能提高疗效。我们国内也不用这种模式，还是应该去研究我们自己的模式。另外，对于患者，我还是会推荐他们在手术后的辅助化疗中使用奥沙利铂，而手术前更多是做临床研究来证明哪种模式可行。这是STAR-01研究对我们的启示。

医脉通：肛管癌局部治疗策略也是您在大会上探讨的焦点之一，对于另外两项肛管癌研究，您能不能简要分析一下？

陈功教授：需要强调的是，今天讨论的两个肛管癌研究都是鳞状细胞癌，这与中国的情况有很大不同。中国肛管癌的主要病理类型是腺癌，为什么以腺癌为主目前还不清楚。肛管腺癌的治疗方式和直肠癌类似：早期患者做手术；局部晚期患者先做同步放化疗然后手术，有些放化疗后肿瘤消失患者可以暂时，如果肿瘤再生长就挽救性手术。这种腺癌为主的局面有时会带来一些混淆，中国的医生对肛管鳞癌见的少，有些治疗思路也不清楚，碰到了还是习惯性的按腺癌去治疗。

最近我将在《中华结直肠疾病电子杂志》发表一篇文章，结合临床病例解读ESMO肛管鳞癌治疗指南，希望能为我们中国医生传递一些更新的理念。很多医生碰到肛管鳞癌直接就把肛门切除，然而现在手术已经不是肛管鳞癌的主要治疗方式了。从今天讨论的几个研究可以看出，肛管鳞癌的标准治疗是以5-Fu联合丝裂霉素或顺铂为基础的同步放化疗，加上西妥昔单抗也可能会增加一些局部治疗的获益。

第一个肛管鳞癌研究告诉我们，对于HIV感染的罕见患者，只要免疫功能正常，还是应该按照HIV阴性的患者来治疗。但中国这样的患者非常少，我们的临床实践也不多，以后可能会有增多的趋势。

第二个ACT II研究比较有意思，对于接受同步放化疗的肛管鳞癌患者，如果出现疾病进展或复发，应进行挽救性根治手术——腹会阴联合切除肛门。ACTII研究分析了不同时间点接受根治手术与最后总生存的关系，发现了一个问题：越早做手术的患者预后越差。为什么呢？事实上，早做手术的这些患者代表了一类肿瘤进展非常快的群体。今天有专家在讨论中提问，对于这种放化疗治疗效果差的患者，尤其是6个月之内做手术的患者，他们真的需要手术吗？从ACTII研究结果可以看到，CRT结束后6个月内手术的患者中位生存期仅有9.6个月，从提高生活质量考虑，还不如不做这个造口手术。因此，对于这些放化疗治疗无效、或早期进展的患者，手术可能并不是一个很好的选择，不如做一些保守的治疗。另外，我们能不能尝试其他的治疗模式，比如在同步放化疗前后增加全身化疗，或者加上靶向治疗等。

因此，这两个研究加在一起提醒我们，在中国如果碰到肛管鳞癌，不能一股脑地照搬直肠癌的模式，而是需要用另一种思路去治疗。

医脉通：今年在结直肠领域有几项免疫治疗的研究结果公布，能否跟我们分享一下您对这些研究的看法？

陈功教授：今年结直肠癌领域免疫治疗我主要关注三个研究。一个是免疫治疗研讨会上报告的PD-1抗体治疗结直肠癌的最新结果。但这个报告可能没有太多新意，因为在去年ASCO年会上，霍普金斯的DungT.Le教授已经公布了相关的数据，而今年的研究主要是病例数增多了。该研究主要通过错配修复（Mis-match Repair,MMR）基因突变筛选结直肠癌，比如Lynch综合征或是其他的散发性MMR突变。抗PD-1治疗在这类患者中有效率非常高，客观缓解率达到60%。今年DungT.Le教授再次公布结果，其实新意不大。目前国内如果碰到这种患者，没有好的治疗方法的情况下，可以测一测MMR，看是否能用抗PD-1治疗。

另一个关注点是CheckMate-142研究，这个研究将PD-1单抗Nivolumab和CTL4单抗Ipilimumab结合在一起治疗转移性结直肠癌，结果发现两种免疫治疗联合比单个免疫治疗显示出一定的临床获益。但是必须注意的是，获益是在MSI（微卫星不稳定）患者这个群体。如果不做筛选，不通过标志物来富集有效人群，只是单纯的把两种机制不同的免疫治疗联合，这不是未来的出路。因此，我们要思考，虽然有人将免疫治疗归为精准医疗，但事实上它也不是完全的精准，不能对所有患者都有效，可能黑色素瘤或者肺癌的有效患者会多一些。任何治疗手段都要去富集目标人群，目前对于结直肠癌来说，MSI为免疫治疗探索出一条新路子，但以后会不会有另外的富集指标，我觉得肯定有，我们一定要去找。

目前简单通过两种药物，或者是三种药物的联合治疗，我觉得这不是出路。就像今天讨论的时候所说：“Less ismore，More is less”。如果找不到精准的人群，那么可能导致“More is less”，如果找到了，就可能是“Less is more”。

2015年MSI-H或dMMR特殊表型优势亚群的发现，开启了mCRC免疫治疗的突破，结合今年的大会报告，我们可以看出来，MSI状态依然是疗效的决定性因素：MSI-H的群体，在抗PD-1基础上增加更多的免疫治疗制剂，并未带来显著性的疗效改善；另外一方面，MSS的患者，免疫检查点双抗体抑制剂治疗几乎没效。那么，对于mCRC中占比95%左右的MSS人群来说，如何才是出路？免疫治疗的春天在哪里？今年大会口头报告的另外一项研究提出了另外的思路，这就是我关注的第三个研究，摘要号3502，来自美国MDANDERSON癌症中心的医生采用采用PD-L1抑制剂atezolizumab联合MEK抑制剂cobimetinib末线治疗MSS且KRAS突变的mCRC患者，取得了20%的ORR，尽管是一个Ib期的探索性研究，但可以说是一个不小的突破，值得进一步研究，而且我个人认为它的重要之处还在于开辟了一个新的方向，即对免疫治疗来说，“more”的联合思路，更好的思路也许是联合一些能调节免疫的制剂，从而增强肿瘤的免疫原性。3502研究联合MEK抑制剂的基础理论即在此，前期的基础研究表明，MEK抑制剂能增加肿瘤细胞内CD8阳性T细胞数量，并上调MHCI的水平，后者对于增强抗原递呈细胞（APC）对肿瘤细胞的识别起到关键作用，从而整体增强人体免疫系统对本来已经逃逸的肿瘤细胞的识别和监视功能，或者说，逆转肿瘤细胞的免疫耐受。也许，这才是MSS的mCRC免疫治疗的未来发展方向。

采访花絮

小编在采访结束后好奇的问了陈功教授一个问题，今年ASCO大会公布的结直肠癌研究，非常关注解剖部位与预后的关系，日程中公布的讨论主题是“sidematters”，是不是写错了，应该是“site matters”？

陈功教授笑着说，这个是大家讨论后，专门改成了side matters，side有“边”的意思，一是说明左右边结肠肿瘤有所差异，还有一个有意思的影射，今年是美国大选，同样，站边也很重要···

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