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来自纪念Sloan Kettering癌症中心的David H. Ilson教授分享了抗PD-1免疫治疗在胃癌中的应用前景。David H. Ilson教授是NCCN上消化道癌症指南委员会成员，同时也是食管-胃癌特别委员会（Intergroup Esophageal and Gastric Cancer Task Force Committee）的主席。
David H. Ilson教授
免疫检查点抑制剂是近几年肿瘤治疗药物中的绝对新星，其在不同的血液和实体瘤领域均表现出广泛的抗肿瘤活性。2016年5月，Lancet Oncology发表了国际多中心Ⅰb期“篮式”研究KEYNOTE-012的首批胃癌免疫治疗的结果。该研究应用免疫组化检测胃癌肿瘤组织和间质组织的PD-L1表达情况，染色部分占比超过1%即可。经过对36名疗效可评价患者的分析，Pembrolizumab治疗复发或转移性胃癌和贲门癌的总体缓解率（RESIST v1.1）达到22.2%（8例），中位持续缓解时间10个月。3-4级治疗不良反应发生率为13%（5例），主要为疲劳、类天疱疮、甲状腺功能减低、外周感觉神经异常和肺炎。
KEYNOTE-012胃癌队列研究同时在24名患者肿瘤组织中检测了微卫星不稳定状态（MSI），发现有4名患者（17%）存在MSI-H。4例MSI-H中2例对PD-1治疗产生反应。此外，治疗反应也与肿瘤干扰素γ基因表达谱升高和单核细胞浸润评分升高相关。正是基于之前其他研究结果以及该研究中PD-1抑制剂表现出的生物学活性，目前食管-胃癌领域的免疫检查点抑制剂治疗的进一步研究正在火热进行中。
传统化疗能为晚期食管-胃癌提供的临床获益很有限，即使接受一线化疗，患者的生存期仍不足1年。而对于HER2阳性的胃癌亚群患者，抗HER2靶向治疗同样也不能非常显著地改善预后。其他的血管表皮生长因子（VEGF）靶向药物多用于二线治疗。
理清分子分型是关键
HER2目前是胃食管恶性肿瘤中唯一清晰的靶向治疗位点。但随着基因组分析的深入，越来越多的数据明确提示胃癌中存在其他的分子分型。癌症基因组图谱计划（Cancer Genome Atlas project）已经确认了以下四种类型：MSI-H，基因组不稳定（受体相关酪氨酸激酶通路过表达和p53基因突变），肿瘤相关EB病毒感染、基因组稳定（基因突变或过表达率低）。
2015年的一项亚洲分型研究基于MSI状态、p53基因突变和上皮细胞间质转型（EMT）情况在胃癌中确认了四种分子分型。而一项关于汇集分析显示这些分子亚型可能在预测预后中发挥作用：MSI-H型患者生存较好，EMT型患者预后稍差。癌症基因组图谱计划对胃癌的分析同时发现，MSI-H阴性亚型和EBV亚型肿瘤中PD-L1和PD-L2的配体表达水平较高。
对于未来的新药临床试验，无论目的是治疗晚期患者还是作为辅助用药，都应把恶性肿瘤的分子分型纳入试验的设计。对于已经完结的药物干预性临床试验，回过头去检测患者的分子分型也能帮助我们理解不同基因特征对治疗的反应和预后的差异。
那些胃癌对抗PD-1治疗有效？
虽然还没有肯定的生物标志物能够预测免疫检查点抑制剂在哪些胃癌患者中有更好的治疗效果。但是，对免疫治疗反应良好的恶性肿瘤似乎存在更多的突变负荷，随之产生更多的肿瘤相关新抗原并暴露于免疫系统之下，黑色素瘤和非小细胞肺癌（NSCLC）既是如此。在NSCLC中，从免疫治疗缓解程度好的肿瘤组织里可以检测到很高的突变负荷。尽管PD-L1配体高表达与治疗反应相关，但并不是所有临床试验都用PD-L1表达筛选病人。实际治疗也发现，无论是PD-L1高表达还是低表达，都能观察到免疫检查点抑制剂治疗有效。
目前公认具有较强效力的生物标志物就是MSI-H，无论是DNA错配修复基因的种系突变（常见于林奇综合征），或是肿瘤启动子高度甲基化导致的DNA错配修复通路异常，MSI-H都将引起更高的肿瘤突变负荷。2015年NEJM发表的一项研究显示，结直肠或非结直肠癌MSI-H的患者在PD-1抑制剂Pembrolizumab治疗下表现出显著的改善，但MSI-H是否对胃癌具有同样意义还不得而知。除了PD-L1表达和MSI状态之外，其他潜在有效的免疫治疗标志物，如免疫浸润细胞和干扰素γ基因表达特征，都还需要检验。
热门领域
未来免疫抗肿瘤治疗的热门领域有抗PD-1/PD-L1联合抗CTLA4，形成对免疫检查点通路形成共刺激；也有开发针对其他免疫受抑靶点的抑制剂，如IDO（哚胺-吡咯2,3-双加氧酶）等。在胃癌领域，免疫检查点抑制剂不仅从晚期疾病治疗的后方转到前线，而且辅助甚至新辅助阶段的应用也在稳步开展。放疗和局部消融术使肿瘤释放特异性抗原，可能会进一步放大免疫系统对抗肿瘤的潜力和异位效应，未来免疫检查点抑制剂配合放化疗也可能成为胃癌的临床研究方向。
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信源：David H. Ilson.Anti–PD-1 Treatment With Pembrolizumab in Gastric/Gastroesophageal JunctionCancers: Who Is Likely to Respond? ascopost.com
