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近期，来自默克的一份声明指出，将pembrolizumab（Keytruda）用于之前接受治疗的晚期高微卫星不稳定（MSI-H）癌症患者的补充生物制品许可申请（sBLA）仍在接受FDA审查。去年11月份，默克曾宣布pembrolizumab已获得FDA的优先审查，预期在2017年3月8日前，根据处方药使用者费用法案（Prescription Drug User Fee Act）作出最终决定。截止到目前为止，默克虽已现提交了支持sBLA的进一步数据和分析，但是监管机构审查时间表尚未更新。
Pembrolizumab的sBLA是以在MSI-H肿瘤患者开展的5项评估pembrolizumab的开放标签、多中心I/II期试验结果为基础。具体方案是pembrolizumab 200mg固定剂量，每3周一次给药。
2015年11月，FDA授予pembrolizumab作为MSI-H转移性结直肠癌（mCRC）患者潜在治疗的突破性疗法认定。
该认定基于一项正在进行的II期研究结果，其证明在经大量预处理的错配修复（MMR）缺陷（一种可以引起MSI的病症）CRC患者中，pembrolizumab可以带来较高缓解率。这项分析结果发表在New England Journal of Medicine（NEJM）杂志上，并在2015 ASCO年会上提交了一项更新数据分析。
2015 ASCO重磅研究数据
提交在ASCO上的这项结果显示，MMR缺陷mCRC患者与没有缺陷（MMR-proficient）肿瘤患者相比较，客观缓解率分别为62% vs 0%。中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）没有达到，在MMR-缺陷组中很多患者对治疗响应长达12个月。
这项3个小组的研究，是新突破性疗法认定的基础，MMR-缺陷（n=13）和MMR-完全（MMR-proficient，n=25）CRC患者每2周被给予pembrolizumab 10mg/kg。此外，在MMR-缺陷非-CRC恶性肿瘤患者（n=10）组，单独观察pembrolizumab效果。应用PCR和IHC对MMR和微卫星不稳定进行检测，来检出Lynch综合征患者。
MMR缺陷通常会导致微卫星不稳定，这可以在大多数癌症中发现，包括大部分遗传性非息肉性CRC（Lynch综合征）患者。在没有这种修复机制的情况下，突变负担一半较高，提示进展为癌症的较高可能性。在MMR-缺陷组超过80%的患者是Lynch综合征阳性。
该项研究的主要终点是免疫相关PFS和20周时的缓解率。次要终点侧重OS、PFS和疾病控制率（DCR；完全缓解、部分缓解、联合病情稳定）。除免疫相关标准外，缓解和生存期采用RECIST标准评估。
在这48例来自ASCO提交研究的患者分析中，那些MMR-缺陷CRC的DCR为92%，MMR-完全肿瘤的DCR是16%。在持续5.9个月的中位治疗后，MMR-缺陷组没有患者出现进展。在MMR-完全非CRC肿瘤患者中，ORR为60%，DCR值是70%。
MMR-缺陷组的OS和PFS没有达到，MMR-完全组的中位PFS是2.3个月（HR，0.10；95% CI，0.03-0.37；P＜0.001），OS是7.6个月（HR，0.22；95% CI，0.05-1.00；P=0.05）。
来自NEJM杂志的研究
发表在NEJM上的分析，包括更少患者的数据，MMR-缺陷mCRC患者（n=10）接受pembrolizumab治疗的ORR为40%。在该组中，20周时pembrolizumab治疗的PFS率为78%。
这项研究观察到的不良事件（AEs）与pembrolizumab其他研究一致，最常见的副作用是皮疹/瘙痒（17%）、胰腺炎（15%）和甲状腺炎/甲状腺机能减退（10%）。
有趣的是，根据发表在NEJM的数据显示，Lynch综合征患者相比于MMR其他形式患者，不太可能产生应答。在这些Lynch综合征患者中，pembrolizumab的ORR是27%，那些与Lynch综合征无关的MMR患者ORR为100%。
总体来说，在MMR-缺陷组中，每例患者中1782个体细胞突变被识别，MMR-完全肿瘤患者的相应数量是73。这些肿瘤被发现主要地改变氨基酸（63%），在缺陷组中578个体细胞突变与免疫系统有关。
PD-L1表达仅在MMR-缺陷肿瘤患者中发现。此外，MMR-缺陷肿瘤更可能包含较大密度的CD8+淋巴样细胞。然而，研究人员指出PD-L1或CD8与PFS和OS不具有显著相关性。
2016胃肠道肿瘤研讨会研究
2016年1月胃肠道肿瘤研讨会上的一项II期研究结果显示，错配修复缺陷的非结直肠胃肠道癌症患者接受pembrolizumab治疗产生的ORR是47%。
这项II期研究纳入3个患者队列，前两个队列是CRC患者，第3个队列包括21名存在错配修复缺陷的实体胃肠道肿瘤患者。这个队列后来扩大为50例患者。患者被提供每2周10mg/kg的pembrolizumab治疗。
第3个队列患者必须满足，经组织学证明的转移性或局部晚期错配修复缺陷非-CRC实体恶性肿瘤，ECOG体能评分0或1，这些患者之前必须接受一种治疗。
来自17例非-CRC GI癌症错配修复缺陷患者数据可用于分析，包括4例壶腹癌患者，4例胰腺癌患者，3例胆管癌患者，3例小肠癌患者和3例胃癌患者。他们的中位年龄是60岁；29%为女性，29% ECOG体能评分0，100%出现转移性病变。之前接受过治疗方案的中位数量是2。
治疗相关的AEs发生率和类型与那些之前pembrolizumab研究相似。76%的患者进展为治疗相关的AEs。大多数为低级别；2例患者进展为不需要类固醇治疗的短暂3/4级AEs。最常见的AEs是疲劳（24%）、甲状腺疾病（24%）以及皮疹/瘙痒（41%）。
在5.3个月的中位随访期时，ORR是47%：25%的患者出现完全缓解，24%部分缓解。29%病情稳定，疾病控制率是76%。
临床获益在错配修复缺陷肿瘤患者中被发现，这些肿瘤包括结肠癌、胃癌、十二指肠癌、胰腺癌、壶腹癌和胆管癌。
反应期从4到20个月不等，所有应答者在数据提交时仍接受治疗。1例十二指肠癌患者在5.5个月时发生脑转移，由于良好的全身疾病控制，仍接受＞18个月的治疗。
Pembrolizumab验证性研究
验证性研究目前正在评估pembrolizumab单药治疗晚期MSI-H或错配修复缺陷肿瘤患者。第一项是II期KEYNOTE-164研究，在之前接受治疗的晚期CRC患者中正在进行，第二项是III期KEYNOTE-177试验，探索pembrolizumab治疗初始CRC患者效果。一项单独的II期研究，KEYNOTE-158试验，对pembrolizumab治疗非-CRC MSI-H肿瘤患者进行检查。
Pembrolizumab已经被批准用于黑色素瘤、肺癌和头颈癌。其他作为单药在膀胱癌和霍奇淋巴瘤应用和联合化疗治疗肺癌的批准申请正在等待FDA结果。
参考文献：
[1]Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in tumors with mismatch repair deficiency. J Clin Oncol. 2015;(suppl; abstr LBA100).
[2]Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015; 372:2509-2520.
[3]Le DT, Uram JN, Wang H, et al. PD-1 blockade in mismatch repair deficient non-colorectal gastrointestinal cancers. J Clin Oncol. 2016;34(suppl 4S; abstr 195).
[4] FDA Review Continues for Pembrolizumab in MSI-H Cancer.OncLive.Friday,Mar 10,2017
