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表皮生长因子受体（EGFR）为最常见的驱动基因，约50%的中国非小细胞肺癌（NSCLC）患者存在EGFR基因突变，其最常见的突变类型是19外显子缺失突变（19del）和21外显子L858R点突变，占所有EGFR突变人群的90%。
EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）作为治疗NSCLC最常用的靶向药物，取得了突破性进展，第一代和第二代EGFR-TKI治疗已成为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的标准一线治疗。遗憾的是，几乎所有EGFR-TKI治疗有效的患者最终均产生获得性耐药。最常见的耐药机制是EGFR 20外显子第790位点上的苏氨酸为蛋氨酸所取代（T790M），从而改变了三磷酸腺苷的亲和性，导致EGFR-TKI不能有效阻断信号通路而产生耐药。
第三代EGFR-TKI为不可逆的选择性TKI，致力于克服T790M介导的药物抵抗，显示出了令人鼓舞的疗效，同时对EGFR敏感突变亦有抑制作用，有望成为一线治疗的选择。主要药物有osimertinib（AZD9291）、rociletinib（CO1686）、olmutinib（HM61713）、EGF816、ASP8273。
第三代EGFR-TKI的应用及研究现状
克服T790M耐药
AZD9291是一种不可逆的EGFR-TKI药物，可以特异性地与EGFR T790M突变受体结合并能同时阻断常见的敏感突变，对野生型受体没有明显的抑制作用，因此不良反应较轻。
AURAⅠ期剂量扩大研究（P1）中，第一代和第二代EGFR-TKI治疗进展后，63例T790M突变阳性的晚期NSCLC患者接受AZD9291治疗的ORR为71%，中位缓解持续时间（DoR）为9.6个月，中位PFS为9.7个月。
AURA扩展研究和AURA2研究的Pool分析（P2）中，411例患者独立评审的ORR为66%，中位DoR为12.5个月，中位PFS为11.0个月。P1和P2研究汇总最常见的不良反应为皮疹（3度以上分别为2%和<1%）和腹泻（3度以上分别为2%和<1%）。P2研究结果验证了P1研究，AZD9291在经过TKI治疗的T790M阳性的晚期NSCLC患者中疗效好，安全性可控。
基于此，美国食品药品管理局（FDA）批准AZD9291用于EGFR-TKI治疗失败后T790M突变阳性的晚期NSCLC。
目前正在进行的AURA3研究是一项Ⅲ期随机对照试验。试验设计为AZD9291与含铂两药化疗对比，二线治疗一线EGFR-TKI治疗后进展的、T790M突变的、化疗初治的晚期NSCLC患者，主要研究终点是PFS。
CO1686是针对EGFR敏感突变及T790M耐药突变的不可逆性第三代EGFR-TKI。
Ⅰ～Ⅱ期TIGER-X研究的结果显示，46例T790M阳性患者的ORR为59%，DCR为93%，17例T790M阴性患者的ORR为29%，DCR为59%，两组PFS分别为13.1和5.6个月。未出现最大耐受剂量，常见的不良反应为高血糖（47%）、恶心（35%）、乏力（24%）、腹泻（22%）和QT间期延长（12%）。唯一的剂量限制性毒性为高血糖，通过减低研究药物剂量及增加一种口服降糖药，该毒性可控，并未出现因此毒性中断治疗事件。
目前正在进行Ⅲ期TIGER-3研究（NCT02322281），在EGFR突变阳性经EGFR-TKI及双药化疗后进展的晚期NSCLC患者中评估CO1686对比单药化疗的效果。
HM61713为另一个第三代EGFR-TKI。
Ⅱ期研究在76例既往接受EGFR-TKI（无论是否接受系统性治疗）进展后T790M阳性的患者中评估800 mg、1次/d剂量。结果显示，ORR为62%，DCR为91%；主要不良反应为腹泻（55%）、皮疹（38%）、恶心（37%）和皮肤瘙痒（36%），9例（12%）患者出现严重不良反应。
基于该研究结果，HM61713于2016年5月17日在韩国获得批准，用于治疗既往接受过EGFR-TKI治疗的局部晚期或转移性EGFR T790M突变NSCLC患者。这也是韩国批准的第一个治疗T790M突变的肺癌靶向药物。
EGF816、ASP8273等其他第三代EGFR-TKI在Ⅰ～Ⅱ期研究中亦显示出较好疗效。
一线治疗
使用高灵敏度方法检测，在未经治疗的EGFR敏感突变NSCLC患者中，EGFR T790M突变率达40%，且为预后差的指标。而且治疗后的肿瘤异质性更明显，使得后续治疗变得更加棘手。因此，第三代EGFR-TKI用于一线治疗能否带来更好的疗效，是临床非常关注的问题。
AZD9291（80 mg/d或160 mg/d）一线治疗EGFR突变晚期NSCLC患者的Ⅰ期扩大队列的研究中，随访16.6个月，DCR为98%，ORR为77%，中位PFS达19.3个月，中位DoR未达到。该研究显示，AZD9291一线治疗EGFR敏感突变和T790M突变的NSCLC患者安全有效。
AZD9291在一线治疗中的地位，我们期待其与吉非替尼/厄洛替尼头对头比较的Ⅲ期研究FLAURA（NCT02296125）的结果予以验证。
此外，Ⅱ～Ⅲ期研究TIGER-1（NCT02186301）旨在评估CO1686对比厄洛替尼在EGFR突变晚期NSCLC患者一线治疗中的作用，亦有Ⅱ期单臂研究（NCT02444819）评估HM61713在初治EGFR突变晚期NSCLC中的作用。
中枢神经系统（CNS）转移
对AURA及AURA2的411例患者进行分析显示，CNS转移发生率为39%，伴有CNS转移和无CNS转移的ORR分别为56%和64%，表明AZD9291对CNS转移有较好疗效。
正在进行的Ⅰ期BLOOM研究（NCT02228369）评估AZD9291治疗软脑膜转移及脑转移的效果。CO1686治疗CNS转移获得41%的ORR。这些可喜的结果均有待大规模随机研究的验证。
来源：赵静, 张世佳, 周彩存. 精准医学背景下第三代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂的应用策略[J].中华肿瘤杂志,2017,39(2):86-89. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2017.02.002.
