2017年6月2-6日，一年一度的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会在芝加哥召开。CSCO理事长、广东省人民医院吴一龙教授作为主要研究者在肺癌-非小细胞局部/小细胞/其他胸部肿瘤口头报告专场上对8500研究进行了报道，来自上海交通大学附属胸科医院的韩宝惠教授也带来了ALTER-0303研究结果。会后，医脉通有幸采访到吴一龙教授和韩宝惠教授。

ADJUVANT研究

医脉通：吴教授，您好。在肺癌-非小细胞局部/小细胞/其他胸部肿瘤口头报告专场上，您对ADJUVANT研究(abstract 8500)进行了汇报，请问该研究的初衷是什么？试验是如何设计的？研究结果的亮点有哪些？

吴一龙教授：早期非小细胞肺癌（NSCLC）患者以手术治疗为主，术后辅助化疗是II或III期病人的标准治疗，这个临床实践已经延续了很多年，现在也仍在采用。

多项研究已经证实，术后辅助化疗可以给病人带来获益，不论是单个大规模临床试验还是Meta分析的结果均提示，辅助化疗给患者带来的生存获益在5%左右。

这样看来，辅助化疗的临床获益并不令人满意，所以我们一直在探讨能否找到一个更好的、开展辅助治疗的药物选择。

自从EGFR突变被发现，EGFR TKI药物研发的成功，我们可以对EGFR突变的非小细胞肺癌患者进行靶向治疗。并且，研究已证实EGFR TKI可以给进展期NSCLC带来获益，使他们的生存从过去8-10个月延长到12个月。

于是，我们就产生了一个科学的假说：EGFR突变的NSCLC患者辅助治疗中，应用EGFR TKI治疗取代化疗药物，是否给病人带来获益呢？因而就有了ADJUVANT研究（ABSTRACT 8500）的产生。

对于8500的研究设计，与以往研究如BR19和RADIANT试验的设计有所不同。

主要体现在以下几个方面：

第一，我们对入组患者的分期进行了精选。我们排除了Ib期的NSCLC患者。

因为Ib期患者接受单纯手术治疗后，中位OS已经能达到很高水平，如果将这类低危人群纳入临床试验，很可能得到的是阴性结果。

并且，在II期患者中，我们仅纳入了淋巴转移患者，因为对于Ⅱ期患者来说，淋巴结转移是高危因素之一。

第二，我们仅纳入了EGFR激活突变的患者，因为这类患者更有可能从EGFR TKI辅助治疗中获益。

第三，该研究采用的是靶向药物与化疗的头对头比较。在过去的临床试验中，很多人认为标准辅助治疗方案是化疗，而化疗加联合靶向治疗与化疗的比较是传统的设计。

而在ADJUVANT研究上，我们的目的是非常明确的——通过有EGFR突变的患者群应用EGFR-TKI取代化疗，从而达到为病人减少治疗相关毒性的目的。

8500的研究结果已经在ASCO新闻发布会上公布，吉非替尼的中位DFS是28.7个月，而传统化疗只有18个月，这10个月是非常巨大的改变。

即使吉非替尼组和化疗组的OS相当，该研究也支持应用TKI作为辅助治疗方案。现在结果表明，靶向治疗够减缓复发10个月，而且毒性非常小，病人生活质量就会提高。

从这个结果出发，靶向治疗在特定患者群中取代辅助化疗是完全可行的。所以值得注意的是，该研究入组患者仅限于EGFR激活突变的，淋巴结转移的Ⅱ/ⅢA期NSCLC患者，不能把范围无限扩大到所有肺癌患者术后都做靶向治疗。

ALTER 0303研究

医脉通：韩教授，您好。您开展的ALTER 0303研究——安罗替尼III期临床试验，结果也非常优异，您能介绍一下该研究的结果吗？

韩教授：ALTER 0303研究是一项31家中心参与的，针对一种口服的新型小分子多靶点TKI安罗替尼，在既往接受过一线、二线治疗失败的NSCLC患者中的随机，双盲，安慰剂对照试验。

这项研究在II期研究基础上，将总生存期（OS）作为主要终点，次要终点包括安全性和PFS。

研究的入组对象是EGFR/野生、或ALK驱动基因阳性的一线、二线治疗后进展的ⅢB/Ⅳ期NSCLC患者。

如果患者为驱动基因阳性，既往必须接受过相对驱动基因的靶向药物治疗；如果患者为EGFR野生型，既往必须接受过一线含铂方案化疗。

最终经过独立数据委员会评估，该研究提早了2-3个月，在入组439例患者的时候即停止入组。之所以停止入组是因为数据分析已经达到了OS终点。在2016年12月，ALTER 0303研究进入后期分析。

最终试验揭盲时发现，安罗替尼治疗组OS是9.63个月，安慰剂对照组OS是6.3个月，提高了3.33个月，死亡风险降低了0.32。

PFS的数据达到了更好的结果，安慰剂组为1.4个月，治疗组为5.5个月，提高了3.9个月，HR为0.25。

安全性的数据也非常好，≥3级不良事件为32%，主要是高血压。经过减量，从每天服用12mg减到10mg，高血压可以达到完全可控。

没有出现重大的非预期不良反应，也没有出现致死性的药物相关不良反应。

从药代动力学上，安罗替尼要比索拉非尼、舒尼替尼、阿帕替尼和呋喹替尼都要低，意味着安罗替尼在很低浓度时就能达到有效且安全的效果。

所以，ALTER 0303研究证实安罗替尼在ⅢB/Ⅳ期NSCLC的三线治疗中疗效非常好，而且安全性也比较高。

LBA9008

医脉通：吴教授、韩教授，关于LBA9008这项比较alectinib和克唑替尼头对头研究结果，您们如何看待？

吴教授：Alectinib临床研究是建立在日本临床研究J-ALEX的基础上进行的验证性试验。J-ALEX表明，进展期NSCLC患者一线应用爱乐替尼PFS达到25个月。

ALEX研究是一项国际性临床研究参照了J-ALEX研究的设计，但是有一点非常不同，那就是应用剂量。

ALEX研究（LBA9008）采用的剂量是600mg，而日本的J-ALEX研究用的是300mg，这两项研究都是阳性结果。

这项结果对临床实践改变是很大的。研发一个新药物，是序贯应用还是直接应用取决于其疗效的结果。

如果序贯，应达到1+1＞2的效果。如果直接取代，alectinib的PFS应该超过既往的一线+二线治疗。

从目前研究来看，日本的研究已经超过25个月，之前的克唑替尼是10-11个月，而二线色瑞替尼也大概在10个月左右。

而如今alectinib达到25个月，这就表明，alectinib完全可以取代克唑替尼作为ALK+的一线治疗使用。

另外一个问题就是安全性，已发表的研究显示，相比克唑替尼，alectinib毒性也非常要小。但对于中国市场来说，未来应用的关键问题是价格。

韩教授：第一代ALK抑制剂是克唑替尼，第二代是色瑞替尼，alectinib是第三代。在LAB9008研究中，alectinib的PFS达到20个月以上，超过了第一代克唑替尼。

将来，alectinib大有取代第一代克唑替尼的趋势。而且安全性数据也比克唑替尼有优势。这样看来，新药研发的进步非常快，我们期待更好、更安全的药物来造福病人，一代超过一代。

Alectinib与脑转移

医脉通：肺癌脑转移患者预后差，其治疗已成为临床关注热点，alectinib是否可能进一线用于脑转移？

吴教授：相比于克唑替尼，无论是从PFS还是从脑转移治疗来讲，Alectinib的效果非常好。将来在临床上一线应用，还需进一步验证性试验进行证明。根据现在的研究结果，其疗效和安全性毫无疑问，但对于国内市场来说，最关键的问题是药物价格，这是非常重要的问题。

免疫治疗的应用

医脉通：在今年的肺癌高峰论坛上，应用免疫治疗是否根据生物标记物选择的问题被专家们热议。根据现有更新的研究结果，是否该问题有了初步的答案？

吴教授：根据现在公布的结果，道理已经初步明确了。免疫治疗根据生物标志物来选择收益人群还是非常重要的，尤其对于单药免疫治疗来说。

从联合治疗的角度来说，如果PD-L1表达小于50%，可以完全行化疗；而PD-L1表达大于50%，则可以应用免疫治疗联合化疗。

但是目前免疫治疗联合化疗还需要大量证据，因为免疫和化疗联合的毒副作用远大于单纯免疫治疗。

所以从治疗毒性角度来讲，PD-L1过表达时尽量应用单药免疫治疗。

韩教授：关于免疫治疗的趋势还是要选择的，不加选择的时代已经过去。

PD-L1表达，肿瘤突变负荷（TMB）、neoantigens（新抗原）——由肿瘤突变引起的抗原表达能够激活体细胞的一类抗原，这些都是属于免疫治疗对象。

如果没有这些抗原，病人会对免疫治疗毫无反应。所以，未来会有两个目标：

一是选准免疫治疗的获益人群，这一定是PD-L1高表达，肿瘤突变负荷高表达，而且携带新抗原的一类人群；

二是筛选对免疫治疗完全没有应答的人群，这部分人群要纳入选择对象，他们不能给予免疫治疗。

医脉通：感谢吴教授和韩教授的精彩解答。