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最新研究表明，在Her-2+/HR+乳腺癌中，AI联合抗HER-2双靶向药（拉帕替尼+曲妥珠单抗）与AI+曲妥珠单抗相比，无进展生存（PFS）获益提升近1倍。

ALTERNATIVE研究的PI介绍道，拉帕替尼+曲妥珠单抗+AI组显现出了明显的PFS获益，并且所有亚组分析的结果均一致。

在客观缓解率（ORR）和总生存（OS）上，双靶联合AI也显现出了优势。

ALTERNATIVEⅢ期研究在本年的ASCO2017上做了汇报。

主要内容

ALTERNATIVE研究入组了355例HER-2+/HR+转移性乳腺癌患者，随机分配至1000mg qd拉帕替尼+曲妥珠单抗+AI（n=120）组或1500mg qd拉帕替尼+AI（n=118）或曲妥珠单抗+AI组（n=117）。

曲妥珠单抗根据标准方案使用，AI可根据研究者决定进行选择，直到疾病进展、毒性不可耐受、死亡、退出或研究者选择患者出组。

如果根据研究者判断，患者可行化学治疗，那么患者被排除入组。允许辅助/新辅助治疗时接受过内分泌治疗和曲妥珠单抗+化疗的患者入组。

主要研究终点为PFS，次要研究终点为ORR, OS和安全性等。

主要结果

拉帕替尼+曲妥珠单抗+AI的中位PFS为11个月（95%CI: 8.3-13.8），而AI+曲妥珠单抗仅为5.7个月（95%CI, 5.5-8.4），拉帕替尼的加入减小了38%的复发风险（HR, 0.62; 95%CI, 0.45-0.88; P=0.0064）。

拉帕替尼+AI组的PFS为8.7个月，与曲妥珠单抗+AI治疗组（5.7个月）相比也有统计学差异（HR, 0.71; 95%CI, 0.51-0.98; P=0.0361）。拉帕替尼+AI组的获益优势各亚组之间有很大差别。

3组的总生存（OS）未见明显差别，三药联合、拉帕替尼+AI，曲妥珠单抗+AI的中位OS分别为46.0月（HR, 0.60; 95%CI, 0.35-1.04; p=0.07），45.1月（HR, 0.82; 95%CI, 0.49-1.36; P=0.440）和40个月。

三药联合、拉帕替尼加AI、曲妥珠单抗+AI组的ORR分别为31.7%、18.6%和13.7%。

安全性方面，含拉帕替尼组的不良反应发生率为92%，曲妥珠单抗+AI组为74%，由于不良反应停药的概率三组均很低。

三药联合组仅有3%因不良反应停药，拉帕替尼+AI组为9%，曲妥珠单抗+AI组为6%。

接受拉帕替尼最常见的不良反应为腹泻，红疹，甲沟炎，恶心等。3度以上毒性方面，含拉帕替尼方案两组较曲妥珠单抗+AI组升高，未观测到其它拉帕替尼相关研究以外的不良事件，总体可控。

拉帕替尼+AI组接近三分之一的人发生3度以上毒性，曲妥珠单抗+AI组为22%。

12名患者在治疗中死亡，9名因进展。在拉帕替尼+AI组，1名患者因为心源性休克死亡，另一名患者因为器官衰竭死亡。曲妥珠单抗+AI组一名患者由于心肺骤停死亡。

三药联合组中，14%的患者发生严重毒性，拉帕替尼联合AI组为17%，AI+曲妥珠单抗组为10%。三组（按顺序）的治疗相关严重毒性为5%，4%和2%。

小结

ALTERNATIVE研究提示，在HER-2+/HR+的转移性乳腺癌中，曲妥珠单抗联合AI拉帕替尼联合AI、双靶联合AI均较曲妥珠单抗+AI有PFS的获益，双靶联合AI受益更大。

拉帕替尼 1500mg单药联合AI的毒性较大，可能不是最佳选择。

双靶联合AI可以为不想接受化疗或不能接受化疗的患者提供第二选择。

来源：

Gardishar WJ, Hegg R, Im S, et al. Phase III study of lapatinib (L) plus trastuzumab (T) and aromatase inhibitor (AI) vs T+AI vs L+AI in postmenopausal women (PMW) with HER2+, HR+ metastatic breast cancer (MBC): ALTERNATIVE. J Clin Oncol 35, 2017 (suppl; abstr 1004).