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2016年6月3-7日，一年一度的美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）年会在芝加哥举办。芝加哥时间6月6日上午8:12-8:24在消化系统（非结直肠）肿瘤口头报告专场上，德国法兰克福Nordwest医院，临床癌症研究所主任Salah-Eddin Al-Batran教授对FAST试验进行报道，该试验在晚期胃癌和胃食管交界腺癌（EJG）患者中，将化疗±IMAB362（一种新型抗体）的效果进行比较，医脉通整理如下：
来自欧洲的一项II期研究显示，对于晚期胃癌患者来说，当将这种新型，首创抗体IMAB362添加到标准化疗（13.2个月 vs 8.4个月）时，该药可以显著延长中位生存期。这种治疗靶向一种称为claudin 18.2的蛋白质，在这项研究中，最高claudin 18.2水平的患者出现更长的中位总生存期（16.7个月）。
“因为claudin 18.2大量存在于胃部肿瘤中，我们评估所有晚期胃癌患者的一半可以作为这种新疗法的候选人，”研究的主要作者Salah-Eddin Al-Batran教授（肿瘤学家，德国美因河畔法兰克福Nordwest医院，临床癌症研究所主任）说。“此外，这一独特靶点不存在于除了胃壁的任何健康组织，从而最大程度地减少治疗副作用。”
Claudin 18.2：一种新型癌症靶点
除了胃癌，claudin 18.2发现存于多种其他肿瘤中，包括胰腺癌，肺癌，食管癌，和卵巢癌。Claudin 18.2属于紧密连接蛋白质家族，可以控制层细胞之间的分子流动。然而，在肿瘤中，紧密连接被破坏，claudin蛋白质失去了其主要作用。
IMAB362是首个靶向claudin 18.2的抗体。当该抗体附着在癌症细胞的claudin18.2上，被涂在抗体上的各种类型的细胞和可溶性免疫效应物通过杀死癌症细胞产生应答。这些过程抗体-依赖性细胞-介导的细胞毒性（ADCC）和补体-依赖性细胞毒性（CDC）。
关于这项研究
胃癌是世界上第五种最常见的癌症，2012年有接近100万新增胃癌病例。晚期或复发性胃癌的标准一线治疗是化疗。曲妥珠单抗加入化疗为HER2-阳性肿瘤患者提供一定的生存获益，但是所有胃癌中只有15%为HER2-阳性。
这项研究纳入161例晚期或复发性胃癌或胃食管交界癌，并且他们肿瘤中claudin 18.2有一个特定的最低水平（来自肿瘤活检样本的分析评估联合经验证的CE-标志的诊断分析）。这些患者之前没有接受过转移性癌的治疗，接受HER2曲妥珠单抗治疗的患者不符合入组要求。患者被随机分配接受标准化疗（表柔比星，奥沙利铂，和卡培他滨）或者化疗联合IMAB362。
关键发现
与单纯化疗相比较，IMAB362将平均疾病进展时间从4.8个月延长至7.9个月，中位总生存期从8.4个月到13.2个月。在最高claudin 18.2水平的患者中，化疗+IMAB362的中位总生存期是16.7个月，单纯化疗的中位总生存期是9个月。
根据作者介绍，这种治疗耐受性良好。呕吐（对照组：34.5%的患者出现1/2级和3.6%患者出现3/4级 vs IMAB362组：55.8%的患者出现1/2级和10.4%的患者出现3/4级）和低血细胞计数或者中性粒细胞减少（对照组：21.4%的患者出现1/2级和21.4%患者出现3/4级 vs IMAB362组：23.4%的患者出现1/2级和32.5%的患者出现3/4级）在IMAB362组中略微常见。与单纯化疗相比较，IMAB362组的严重不良反应率并未增加。
下一步计划
一项III期研究计划在2017年上半年开展。研究人员还计划在胰腺癌患者中开展一项IMAB362的II期研究。
ASCO观点：
“很令人兴奋的看到免疫治疗可以提高胃癌的生存期。Claudin 18.2是多种癌症的常见表达，而且这种治疗可能适用于一半的胃癌患者，”Smitha Krishnamurthi说（ASCO胃癌专家，6月5日新闻发布会主持人）。
摘要简介：
Claudin18.2（CLDN18.2）是一种在多种癌症（包括胃癌和胃食管交界腺癌）中表达的紧密连接蛋白质。IMAB362是一种嵌合型单克隆抗体，可以通过免疫效应机制激活介导特异性CLDN 18.2-阳性癌症细胞的杀伤。IMAB362已经证明了其单药活性，在预治疗胃癌患者中安全且可耐受。
方法：晚期/复发性胃癌和GEJ腺癌通过IHC对CLDN 18.2（经验证的CLAUDETECT18.2 Kit）表达进行集中评估。符合条件的患者在≥40%的肿瘤细胞中CLDN 18.2表达≥2，ECOG PS评分为0-1，应用过曲妥珠单抗不符合纳入条件。患者按照1:1随机接受一线EOX（表柔比星50mg/m2+奥沙利铂130mg/m2 d1，+卡培他滨625mg/m2 bid，d1-d21；qd22）联合或不联合IMAB362（负荷剂量800mg/m2，然后600mg/m2 d1，qd21）。该项研究通过一个探索组3（n=85）进行扩展以研究IMAB362（1000mg/m2）联合EOX的高剂量（此次未提交）。主要研究终点是PFS（组1 vs 组2，70%效能，HR 0.72，单侧P=0.1）。
结果：730例患者同意试验，352例患者（48%）按照协议标准检测CLDN 18.2+。其中161例患者（中位年龄，58岁；64%为男性，80%是胃癌，16%为EGJ；4%为食管癌）被随机分为组1和组2。该项研究达到它的终点。与单纯EOX相比较，IMAB362联合EOX提高了PFS（中位5.7个月 vs 7.9个月；HR 0.5；95% CI 0.35-0.78，单侧P=0.001）和OS（中位8.7个月 vs 12.5个月；HR 0.5；95% CI 0.28-0.73）。在CLDN 18.2表达水平极高的亚组中（在≥70%的肿瘤细胞中≥2+强度），联系更为显著（PFS，6.1 vs 9.1个月；HR 0.46；OS，9.3 vs 16.6个月；HR 0.44）。最常见的IMAB362-相关的不良事件包括呕吐，中性粒细胞减少和贫血，其中大多数为NCI-CT 1/2级。3/4级事件在IMAB362中并未显著增加。
结论：IMAB362联合一线化疗会带来PFS和OS上的临床相关获益，存在良好风险/获益属性。
会议专题》》》2016年ASCO年会专题报道
原文摘要：
FAST: An international, multicenter, randomized, phase II trial of epirubicin, oxaliplatin, and capecitabine (EOX) with or without IMAB362, a first-in-class anti-CLDN18.2 antibody, as first-line therapy in patients with advanced CLDN18.2+ gastric and gastroesophageal junction (GEJ) adenocarcinoma.（Abstract LBA4001）
Authors：Salah-Eddin Al-Batran, Martin H. Schuler，et al.
Session Type：Oral Abstract Session
Background: Claudin18.2 (CLDN18.2) is a tight junction protein expressed by several cancers including gastric and GEJ adenocarcinoma. IMAB362 is a chimeric monoclonal antibody that mediates specific killing of CLDN18.2-positive cancer cells by activation of immune effector mechanisms. IMAB362 has demonstrated single-agent activity and was safe and tolerable in patients (pts) with pretreated gastric cancer.
Methods: Pts with advanced/recurrent gastric and GEJ cancer were centrally evaluated for CLDN18.2 expression by IHC (validated CLAUDETECT18.2 Kit). Eligible pts had a CLDN18.2 expression of ≥ 2+ in ≥ 40% tumor cells, an ECOG PS of 0–1 and were not eligible for trastuzumab. Pts were randomized 1:1 to first-line EOX (epirubicin 50 mg/m2 and oxaliplatin 130 mg/m2 d1, and capecitabine 625 mg/m2 bid, d1–21; qd22) with or without IMAB362 (loading dose 800 mg/m2, then 600 mg/m2 d1, qd21). The study was extended by an exploratory Arm3 (N = 85) to investigate a high dose IMAB362 (1000 mg/m2) plus EOX, (not subject here). The primary study endpoint was PFS (Arm 1 v 2, 70% power, HR 0.72, 1-sided p = 0.1).
Results: 730 pts were consented, of whom 352 pts (48%) were tested CLDN18.2+ per protocol criteria. Of those, 161 pts (median age, 58 yrs; male 64%; gastric, 80%; GEJ, 16%; esophageal, 4%) were randomized into Arms1 and 2. The study met its endpoints. IMAB362 plus EOX improved PFS (median 5.7 v 7.9 mon; HR 0.5; 95% CI 0.35–0.78, 1-sided p = 0.001) and OS (median 8.7 v 12.5 mon; HR 0.5, 95% CI 0.28–0.73) compared to EOX alone. In the subpopulation with very high CLDN18.2 expression ( ≥ 2+ intensity in ≥ 70% tumor cells), efficacy was more pronounced (PFS, 6.1 vs 9.1 mon; HR 0.46; OS, 9.3 v 16.6 mon; HR 0.44). Most common IMAB362-related adverse events included vomiting, neutropenia, and anemia, which were mostly of NCI-CTC grade 1/2. Grade 3/4 events were not significantly increased by IMAB362.
Conclusions: IMAB362 combined with first-line chemotherapy exhibited a clinically relevant benefit in PFS and OS and a favorable risk/benefit profile.
