Roy教授在第18届国际肺癌大会上说，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗最近有很多的进展，未来的几年主要的需要关注的焦点有二：第一为联合治疗，第二即为生物标记物（Biomarkers）。

免疫检查点抑制剂已经成功“打乱”了mNSCLC的治疗格局，甚至这些药物现在已经开始在其他临床试验排除的脑转移患者中进行试验了。并且，现在有很多患者筛选及Biomarkers相关的临床试验。

耶鲁大学的Herbst教授指出，到2020年，有可能免疫治疗会应用在脑转移患者中。其中，有一些患者的疗效会非常好，但是有可能80%的患者疗效不怎么好，我们急切的需要比PD-L1更好的Biomarker。

肺癌免疫治疗的现状

截止到目前，已有一些免疫检查点抑制剂被批准用于NSCLC。Checkmate 017和Checkmate 057两项研究使nivolumab批准用于二线治疗。而pembrolizumab基于KEYNOTE-010的结果被批准用于PD-L1≥1%的患者。

Atezolizumab也根据OAK试验结果获得在NSCLC中的适应证。

在二线治疗中，这些药物的有效率是类似的。免疫治疗的ORR大概在14-20%左右，而多西他赛在9%-13%左右。并且，应用免疫治疗与化疗相比可降低30%的死亡风险。

在一线治疗中，得到的结果却不一致。在PD-L1≥50%的患者中，应用Pembrolizumab相比于化疗降低了40%的死亡风险。但是，Checkmate 026的结果表明，PD-L1≥1%的患者应用Nivolumab与多西他赛相比却没有改善患者的PFS。

其他一线治疗的结果也陆续公布，尤其是MYSTIC研究的结果提示，durvalumab单药以及与tremelimumab联合在PD-L1≥25%患者中与铂类为基础化疗对比的临床试验以失败告终，最为引人注目。

由于试验结果非常混杂，导致了FDA在5月份批准了pembrolizumab联合化疗应用于一线治疗。联合组12个月的PFS达到了56%，而单纯化疗仅有34%，减小了50%的死亡风险。但是，OS并没有显著获益。

对于没有可以指导用药的基因突变的患者来说，提高疗效的唯一方法就是尽快获取免疫治疗。当然，如果该患者的PD-L1表达＞50%，可以进行单药治疗。

但是，现阶段对于PD-L1表达在0%到50%之间的患者来说，Pembrolizumab联合化疗是一个合情合理的选择。

由于一线治疗结果的不一致性，现在对于选择最佳治疗的Biomarkers需求非常迫切。Biomarker的发展可以帮助我们对免疫治疗的敏感性和耐药都有更好的了解。

现阶段，FDA批准的Biomarker只有PD-L1，其在巨噬细胞、DC细胞和T细胞中均有表达，但在B细胞中没有表达。有研究表明，对于免疫治疗无效患者均未见PD-L1的上调，并且也没有活化T细胞。

研究进展

应用免疫治疗前后活检的标本，已经开展了进一步的试验。这些研究表明很多T细胞的标记物可以起到对潜在反应者筛查的作用。所以，根据PD-L1水平和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs），可以将肿瘤分为4类。

这些亚组可以根据治疗前活检的结果进一步分为3个类型：

1型为CD3低水平，代表了非免疫原性肿瘤。2型为CD3高水平，颗粒酶B（GZB）和Ki67低表达，代表休眠状态肿瘤。3型为CD3高表达，GZB和Ki-67高表达，代表活性程度最高的肿瘤。而初期的研究中，2型患者的生存数据却较好。

在这个初期入组了39名患者的验证性试验中，1型（n=19）和3型（n=13）患者的结果类似，1年PFS都在40%以下。但是2型肿瘤的1年PFS达到了80%，而在3年随访后仍在持续无进展状态。3型的18个月OS为30%，1型为近50%，而2型达到了100%。

根据这些数据，现在正在进行根据该分型筛查免疫治疗效果的进一步验证性试验。

并且，近期还有对免疫治疗耐药机制的探索。在一些获得性耐药的患者中，可见一种neoantigen，B2M的缺失，有待进行进一步研究。

专家表示，我们现在正在免疫治疗的十字路口，有太多药物、患者和临床试验了，这些临床试验在由全球的医生一起完成。这里需要提醒的一点是，这些数据千万不能浪费，一定要对参加试验的患者进行治疗前和治疗后的活检，这对以后工作的开展非常有帮助。

Future Focus on Combinations, Biomarkers in Metastatic NSCLC, onclive.com