如何克服格列卫耐药和疾病痊愈对于治疗慢性粒细胞白血病是一个十分重要的问题。德国和瑞士的科学家研究发现自分泌信号可能是导致BCR/ABL⁺ 细胞对格列卫和Nilotinib(一种新的，更具选择性的abl激酶抑制剂)产生耐药的原因。在条件培养基内培养格对列卫耐药的LAMA84细胞株，结果发现幼稚的LAMA84细胞和CML祖细胞能够免受格列卫和Nilotinib的诱导而存活。这是因为粒单核细胞生长刺激因子(GM-CSF)分泌增多的原因，这可能就是细胞对格列卫产生耐药的诱发因素。GM-CSF诱发对格列卫和Nilotinib的耐药原因，是通过BCR/ABL活性依赖的JAK-2途径和信号转换及转录活性因子5(TSAT-5)通路作用于表达GM-CSF受体α的受体(CD116)细胞，包括原始的CD34⁺/CD116⁺组细胞。在格列卫耐药患者体内检测到GM-CSF蛋白及mRNA含量增多，表明GM-CSF的分泌在体内引起格列卫耐药。重要的是，在体外通过JAK-2抑制剂AG-490可以消除GM-CSF介导的TSAT-5磷酸化和格列为耐药。综上所述，适当的自分泌GM-CSF能够诱发BCR/ABL⁺ 细胞对格列卫和Nilotinib产生耐药，其作用是通过活化抗调亡的JAK-2/TSAT-5途径。抑制JAK-2克服GM-CSF产生的格列卫和Nilotinib耐药，这为治愈CML提供了理论基础。[Blood,1 March 2007,Vol.109,No.5,pp.2147-2155]

 

 

(编译：哈尔滨市第一医院血研所 赵东陆)