晚期GIST对伊马替尼耐药(IM-R)一直是临床治疗的难题。SU Sunitinib(SU11248)是一个口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，通过抑制KIT、PDGFRs、VEGFRs、RET 和FLT3活性，发挥抗癌和抗血管生成作用。临床研究证实，Sunitinib对IM-R GIST的患者有效。

 

      Heinrich等进行的研究检测了I/II期临床试验中97例IM-R GIST患者肿瘤酪氨酸激酶的基因表型和Sunitinib临床疗效之间的关系。肿瘤缓解情况根据CT或MRI检查，采用RECIST 标准进行评价。在伊马替尼治疗前(n=76)和治疗后(n=64)取得肿瘤标本，分别分析原发或继发KIT和PDGFRA突变。结果显示，Sunitinib治疗临床受益(临床受益CB定义为PR或SD>6月)的GIST的分子亚型包括: KIT 外显子11 (42 例, CB 36%)、 KIT外显子9(19 例, CB 42%)、PDGFRA(4例, CB 25%)、无KIT或PDGFRA突变(野生型[WT]; 9 例, CB 56%)。值得注意的是,含有KIT外显子9和外显子 11原发突变的GIST的PR率分别是37%和5% (P=0.003)。与含有KIT外显子 11原发突变的患者相比，含有KIT外显子9原发突变或WT KIT/PDGFRA患者的PFS 和OS 明显较长(外显子9 vs 11，PFS P=0.0007, OS P=0.005; WT vs 外显子11，PFS P=0.03, OS P=0.01)。KIT外显子11原发突变的GIST患者中，62%的患者有KIT的继发突变(外显子13、14、17 和18)，而外显子 9原发突变的患者中，继发性突变仅占16% (P=0.002)。在无原发性KIT/PDGFRA突变的患者中也无继发性突变。激酶继发性突变的生化特征显示，KIT外显子13和外显子14突变的肿瘤在体外对Sunitinib敏感，而KIT 外显子17和外显子18继发性突变在体外对Sunitinib耐药。 这些体外研究的结果与临床观察到的结果一致。KIT外显子13或14继发性突变患者的临床受益率是65%，而KIT外显子17或18继发性突变的临床受益率只有9% (P=0.006)。

 

      研究认为，伊马替尼治疗失败后采用Sunitinib治疗的疗效主要受病理性激酶原发性和继发性突变的影响。[2006 ASCO Abstract No:9502作者M. C. Heinrich]

 

 

(编译：中国医学科学院肿瘤医院 王竞)