吴世凯1 尉承泽2
军事医学科学院附属医院乳腺癌科1、普通外科2
前哨淋巴结(Sentinel lymph node，SLN)活检(Sentinel lymph node biopsy，SLNB)作为检测早期乳腺癌腋窝淋巴结转移状态的新方法，在短短应用的十多年间便得到业界广泛的认可和推广，逐渐成为早期乳腺癌术前的标准操作程序。但即便如此，SLNB在临床执行的诸多方面仍存在争执。示踪剂的选择、注射部位的确定、SLN微小转移灶检查方法、SLNB适应症筛选、SLNB对患者生存率的影响等问题还需要进一步明确。本文将就该领域的热点问题进行探讨分析。
一、SLNB的相关概念
SLN的定义：乳腺原发肿瘤经淋巴引流最先、最可能转移到的一个或多个淋巴结。这些淋巴结可应用放射示踪剂或生物燃料或两者合用，通过淋巴显像显示出来。
SLNB：也就是选择性前哨淋巴结切除。
SLNB假阴性：前哨淋巴结阴性，而相关的非前哨淋巴结阳性。
SLNB假阴性率：前哨淋巴结活检假阴性患者数除以相关腋窝淋巴结阳性患者数。
SLNB敏感性：前哨淋巴结阳性患者数除以相关腋窝淋巴结阳性患者数。
二、SLNB的基本技术
1. 显像示踪剂
目前临床常用的示踪显像剂主要包括放射性同位素和蓝色染料。已有的资料显示两者在SLN的显示和假阴性方面较为近似，但蓝色染料技术较放射性胶体技术一般需要更长的时间训练，结果的可变性较大。目前业界推荐放射性同位素和淋巴闪烁照相术为常规方法，以使外科医生术中更好地确定放射性标记的SLN数目和位置。此外，放射性同位素和生物染料的联合应用也是一种较好的选择。
2. 注射部位
尽管早期研究认为示踪剂的注射部位应选择肿瘤组织周围，以准确反应肿瘤组织的淋巴引流路径，但目前对此尚存在较大争执。比如对于外上象限的肿瘤，原发肿瘤部位放射性示踪剂的强放射状态，使得应用γ射线探测器，检测放射性较弱的腋窝淋巴结变得非常困难。由于乳腺及其周围的皮肤来源于相同的组织胚胎分化，不少学者尝试在肿瘤组织上方的皮下或皮内或蜂窝组织间注射示踪剂，结果发现这种方式的确提高了腋窝SLN的检出率。但随后人们却发现皮下和皮内注射示踪剂，尽管对浅层的淋巴系统显示较好，但对引流到内乳、胸腔、乳腺内淋巴系统的显示较差，容易出现皮肤与乳腺实质显像的分离现象。所以目前一般提倡瘤体周围和皮下或蜂窝组织内联合注射示踪剂，以获得更好的腋窝SLN检出率，对于内乳、胸腔、乳腺内淋巴系统显示，这种联合模式的优势更为突出。
3. SLNB数目
SLN切除的数目也是业界关心的问题。根据SLN的定义，应该包括蓝色染料着色的淋巴结，以及蓝染淋巴管直接引流到达的淋巴结，还有放射性检测量达到10%以上的淋巴结。由于检出阳性淋巴结为SLNB的主要目的，对于病理上可触摸到的淋巴结，即便未达到SLN的定义标准也应切除活检。通常情况下SLNB的数目在2-3个，15%患者可达到4个或更多。通常随着前面SLN的切除，后续SLN的阳性率逐渐降低，但为了降低假阴性率，应把符合SLN标准的淋巴结全部切除。一项来自美国Memorial Sloan-Kettering肿瘤中心的研究显示，在1561例早期乳腺癌患者中，前3个SLN切除，就可使98%的淋巴结阳性患者确诊，其余2%的SLN阳性患者，是在前3个或更多SLN阴性后才被检出。总之，尽可能多的SLN切除将使SLN的假阴性率显著降低。
4. SLNB的病理诊断
(1)术中冰冻切片和细胞印迹细胞学检查
术中快速确诊前哨淋巴结的转移状态，对是否选择腋窝淋巴结清扫(Axillary lymph node dissection，ALND)起到直接的指导作用。目前资料显示接受SLNB患者中，25%-30%因出现转移需要接受ALND治疗，术中快速准确地获得SLN转移状态信息，还可避免二次手术的可能。目前快速冰冻切片和细胞印迹细胞学检测两种方法是最常用的术中SLN病理细胞学诊断手段。快速冰冻切片具有可全面观察到淋巴结结构的优势，但存在浪费标本、冰冻组织人为因素影响大、后续石腊切片检测干扰多等问题。所以早期阶段不少学者对于冰冻组织切片的诊断准确性提出置疑，但近年通过大量SLN冰冻组织检测发现，其敏感性与常规组织学检测近似。综合资料显示选择50μm-2mm冰冻切片，对腋窝淋巴结转移的预测准确性为97%-100%，敏感性为86%-100%，特异性为99%-100%。细胞印迹细胞学检测是通过检测多个肿瘤切面的细胞印迹片来确诊肿瘤，具有快速简便、检测后标本不影响石腊病理的优点，但与冰冻切片比较，也存在着检查细胞少、确诊率低等缺点，并且对病理细胞学医生的要求较高。已有研究显示选择1-2mm细胞印迹，对腋窝淋巴结转移的预测准确性为65%-99%，敏感性为65%-94%，特异性为99%-100%。目前认为冰冻切片和印迹细胞学联合应用可显著提高确诊率。
(2)淋巴结微小转移灶
淋巴结的微小转移灶定义为直径≤2mm的淋巴结内局部转移灶，其临床意义目前还存在异议。Downlatshahi等综合了大量较大样本量、随诊期长于6年、免疫组化检测隐性微转移灶的研究资料，发现出现微小转移灶患者的生存较差。目前认为SLN中微小转移灶细胞超过10个是预后不良的影响因素。AJCC建议把小于0.2mm的微小转移灶分期为pN0，而大于0.2mm，小于2mm分期为pN1。通常H&E染色可检测到1.0mm的微小转移灶，而免疫组化技术可检测到0.1mm的微小转移灶，但目前美国病理和外科学会还不推荐应用免疫组化检测结果指导临床治疗方案的制订，当H&E检查出现疑问时，可进行免疫组化检查协助诊断。
三、SLNB的适应症
1. 早期乳腺癌患者
目前SLN广泛用于腋窝淋巴结转移状态的预测评价。其主要适应症人群为T1-2的早期乳腺癌患者，其中主要为肿瘤直径小于2cm的T1患者。一项多中心研究显示其敏感性约为90%，假阴性率约为10%。该手段对于pT1患者可预测30%的腋窝淋巴结转移率，其理论上的失败危险度为3%，这等同于目前经典的腋窝淋巴结清扫后的局部复发率。对于肿瘤为T2的患者，可根据外科医生的经验，对腋窝淋巴结转移风险评估后，选择应用SLN。
2. 导管内癌患者
SLNB检测是否可用于导管原位癌(DCIS)目前还存在争执。这是因为人们发现伴有微小浸润和高危因素的DCIS患者，SLN转移发生率并不很低，一般在3.1%-14%范围。美国Lee Moffitt肿瘤中心(HLMCC)和Lakeland地区肿瘤中心的研究者还发现，在术前诊断为DCIS患者中，10%-29%术后病理为浸润性癌，因此对于初步诊断为DCIS的患者进行SLN显像，至少可使10%的DCIS避免接受二次手术和可能的ALND。但也有不少学者认为SLNB还不应作为DCIS患者的标准程序，即使对于较大DCIS或伴有微浸润的DCIS患者，其腋窝淋巴结侵犯率仍较低，并且多数为微灶浸润，对于SLNB的选择一定要权衡利弊因素。综合各方面资料，目前倾向认为对于可触及包块或伴有较大区域钙化灶的拟行乳腺癌切除或较大肿物切除的患者，SLN可考虑选择。
3. 新辅助化疗患者
新辅助化疗降低肿瘤分期、增加患者保乳机会等优点，使得其在局晚期乳腺癌中的应用日趋广泛。SLN在新辅助化疗乳腺癌患者的应用目前还存在争议。对于炎性乳腺癌，不少学者认为不宜接受SLN显像检查，因为该组患者淋巴管内被转移的肿瘤细胞阻塞，淋巴引流不通畅，显像示踪剂难以引流到SLN，应视为SLN的禁忌症。对于其它新辅助化疗后患者，是否应接受SLN也存在争议。这是因为新辅助化疗可引起一些淋巴结转移病灶的消失，而部分淋巴结病灶仍有残留，而当进行SLN显像时，很可能出现SLN阴性，而非SLN阳性。已有的部分资料显示新辅助后SLN显像率为82%-97%，假阴性率为14%-33%。一般认为2%-5%的假阴性率为可接受范围，如果SLN的假阴性率太高，不应作为常规程序。还有学者认为SLN应在新辅助化疗前进行，必要时和淋巴结活检接合应用。假如SLN阳性，新辅助化疗结束后，患者将接受ALND治疗，如果SLN阴性，患者无需在新辅助化疗后接受ALND。由此可见SLN在新辅助化疗患者中的应用地位目前还不确定，还需要进一步广泛研究探讨。
四、SLNB的假阴性率问题
SLNB在谋求最大的SLN确定率的同时，假阴性率也是令人关注的问题。目前认为外科医生的经验是最主要的影响因素，年龄较大和身体指数较高也是影响上述指标的相关因素。美国Lee Moffitt肿瘤中心较早开展了这方面的研究。在该项研究包括的2100例乳腺癌患者中，2036例成功地确定了SLN，其SLN确定率为97%。该项研究的Ⅰ期研究显示假阴性率为1.85%。目前为减少上肢淋巴肿，很少对第Ⅲ水平腋窝淋巴结进行清扫，Ⅰ、Ⅱ水平腋窝淋巴结清扫被作为标准程序，ALND后3%的淋巴结转移假阴性率被认为是可以接受的范围。
五、SLNB指导下的ALND
SLNB指导下的ALND选择无疑是该领域的研究热点，其中腋窝并发症和腋窝肿瘤复发率的高低尤为令人关注。2002年Haid A报道了ALND、SLNB引起腋窝并发症的对照研究结果。其中疼痛发生率分别为47%、19.3%，上肢活动度受限分别为43.5%、8.8%，麻木分别为49%、0%，感觉异常分别为26.4%、7%，浮肿分别为27.1%、3.5%，ALND对患侧上肢的影响显著重于SLNB。由于SLNB所致的腋窝并发症显著低于ALND，因此人们对SLNB指导的ALND选择进行了更广泛地探讨。其中SLN(－)患者不宜接受ALND已为人们广为接受，目前大量研究显示，中位随诊14－46个月，SLN(－)患者不接受ALND的腋窝复发率在0－1.4%范围，具体见下表1。
对于SLN(＋)患者是否应接受ALND目前尚存在分歧。Reynolds等的研究显示64.3%-70%的腋窝淋巴结转移局限在前哨淋巴结内，转移灶小于2mm时可达94%，转移灶大于2mm时为46%。Chu等则进一步探讨了SLN(＋)时，非SLN转移的可能发生率，结果显示≥1个的发生率为33.5%，1个非SLN转移发生率为30.2%，2个非SLN转移发生率为24.5%，3个非SLN转移发生率为11.3%，4个非SLN转移发生率为7.5%。考虑到SLN患者发生非SLN转移的可能性并不很高，不少学者探讨了SLN(＋)患者不接受ALND对患者局部复发的影响。Guenther、Fant、Winchester等的三组研究均显示，中位随诊28-32个月，未发现腋窝的局部复发。美国Memorial Sloan-kettering肿瘤中心则对SLNB后不同的ALND选择进行了分组对照研究。共4008例早期乳腺癌患者入组，接受SLNB后分为SLN(－)不联合ALND、SLN(－)联合ALND、SLN(＋)不联合ALND、SLN(＋)联合ALND四组。中位随诊31个月后，发现SLN(＋)不联合ALND组，腋窝局部复发率显著高于其它三组，分别为1.4%、0.18%(P=0.013)。因为即便是SLN(＋)不联合ALND患者的局部复发率也很低，也有人认为对于SLN(＋)的低危患者，ALND也不一定是必须的选择。
对于SLN微转移灶患者是否应接受ALND目前还存在争执。早期资料显示腋窝淋巴结转移患者中，38%-67%仅有SLN转移，并且发现临床腋窝淋巴结转移阴性而SLN为微小转移灶的T1患者，其腋窝淋巴结转移的发生率不到10%。因此不少学者建议对于T1期、伴有SLN微小转移患者，单纯的SLNB可能已经足够，ALND可以避免。但最近不少研究发现T1期、伴有SLN微小转移灶的非SLN腋窝淋巴结的转移率并不少见。Viale等报道病理T1c、伴有SLN微小转移灶的非SLN腋窝淋巴结转移率为22%，T2、伴有SLN微小转移灶的非SLN腋窝淋巴结转移率为24%。基于上述研究报道，目前认为除非进行临床研究，对于SLN出现微小转移灶患者，ALND应视为常规。
近年随着放疗技术的提高，对于不愿意接受二次手术的患者，放疗也可作为一种选择。在术中留置的金属标记夹的引导下，切线放疗野可以包括2/3到3/4的腋窝区域，如果选择三维适形立体放疗技术，还可使放疗野进一步扩大，覆盖更多的腋窝范围。综合大量资料显示对于T1-2N0病变，SLN有转移时，腋窝放疗可获得等同于SLND的疗效，但放疗的并发症显著为少。具体见下表2。
六、结语
SLNB作为一种损伤性较小的外科程序，已逐渐显示出提高腋窝淋巴结分期的准确性，避免腋窝淋巴结转移阴性患者接受不必要的ALND的优点。随着该项技术操作的规范化和病例选择的合理性，以及在全球更加广泛地推广应用，其对乳腺癌外科的发展必将产生更为深远的影响。
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