FIRE-3研究作为首项 “头对头”比较西妥昔单抗或贝伐珠单抗联合FOLFIRI方案一线治疗KRAS野生型mCRC患者疗效的随机对照Ⅲ期临床研究，自2013年6月首次公布以来即备受瞩目。
在2013年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，公布了FIRE-3研究的主要研究结果：主要研究终点客观缓解率（ORR）虽未达到显著差异，但在最终治疗终点OS方面，与贝伐珠单抗+FOLFIRI相比，西妥昔单抗+FOLFIRI可使中位OS期延长3.7个月，使死亡风险下降23%。
资讯详情：【ASCO2013】KRAS野生型mCRC一线靶向:抗EGFR还是抗VEGF?
在2013年欧洲癌症大会上公布了FIRE-3研究预先设定的探索性分析新增数据。结果显示，在RAS野生型（指NRAS和KRAS外显子2、3、4无突变）mCRC患者中，与贝伐珠单抗+ FOLFIRI相比，西妥昔单抗+ FOLFIRI一线治疗可使患者中位总生存（OS）期显著延长7.5个月。
资讯详情：西妥昔单抗可使RAS野生型mCRC患者生存显著获益
在今年的ASCO大会上，研究者对FIRE3试验的结果做了进一步分析，旨在研究癌胚抗原（CEA）及糖链抗原19-9（CA19-9）肿瘤标志物应答对KRAS野生型转移性结直肠癌患者总生存期（OS）及无进展生存期（PFS）的影响。研究纳入的患者均参与FIRE3试验一线化疗，并进行了FOLFIRI +西妥昔单抗（CET）与FOLFIRI +贝伐单抗（BEV）比较。
研究方法
对基线肿瘤标志物水平，最低值时间（以天为单位）和最低值时肿瘤标志物下降百分比进行了分析。如果肿瘤标记物升高，则（下降）百分比为0，表示没有变化或下降值为负。采用Mann-Whitney U检验比较独立组，使用Wilcoxon符号秩检验比较相关组。 使用产生最佳应答的敏感度及特异性最大值作为ROC分析临界值。
研究结果
592例患者中有472例患者（cet组：230例; bev组：242例）符合CEA分析，439例患者（cet组：209例；bev组：230例）符合CA19- 9分析。 基线CEA（log）及CA19-9（log）水平均明显与OS相关（p=0.008和p <0.0001），但与PFS不相关（p= 0.26和p = 0.15）。两组CEA和CA19-9降至最低值中位时间相似，但所有患者血清CA19-9最低值时间点早于CEA（P <0.0001）。治疗组间CEA最低值时间范围存在显著差异（cet组：中位数 83.0％，IQR：40.9％-94.7％; bev组：中位数：72.3％，IQR：26.3％-91.0％，P = 0.003）。CA19-9最低值趋势类似（cet组：中位数：64.3％，IQR：13.4％-90.7％; bev组：47.0％，IQR：1.7％-86.4％，P = 0.085）。
单因素分析显示，CEA下降75％以上患者的OS（33.2：22.9个月，P <0.0001，HR 0.63，95％可信区间：0.50-0.80）和PFS较长（11.7：9.0个月，P = 0.007 ; HR 0.67，95％可信区间：0.62-0.93）。
结论
在这项分析中，我们证明，治疗期间CEA较大幅度下降与生存期较长相关，与贝伐单抗组相比，西妥昔单抗组CEA下降幅度更为明显。
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会议专题》》》2014年ASCO年会专题报道
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AIO KRK0306, FIRE3 trial: CEA and CA19-9 influence outcome of patients with KRAS exon wild-type metastatic colorectal cancer (mCRC) receiving first-line therapy with FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab.（Abstract Number: 3592^）
Authors: Marlies Michl, Ludwig Fischer von Weikersthal,et al.
Session Type: General Poster Session
Background: To examine the impact of tumor marker response of carcinoembryonic antigen (CEA) and carbohydrate-antigen 19-9 (CA19-9) on overall survival (OS) and progression free survival (PFS) in patients with KRAS wild-type mCRC receiving first line chemotherapy in the FIRE3-trial comparing FOLFIRI + cetuximab (cet) vs. FOLFIRI + bevacizumab (bev).
Methods: Baseline tumor marker levels, the time to nadir (in days; d) and the percentage of tumor marker decrease observed at the nadir compared with baseline were analyzed. The percentage was 0 for no change and negative if the tumor marker increased. Comparisons relied on Mann-Whitney U tests for independent groups and Wilcoxon signed-rank tests for dependent ones. ROC analysis resulted in a cut-off value using the maximum of sensitivity and specificity for best response.
Results: For analysis of CEA, 472/592 pts (cet arm: 230 pts; bev arm: 242 pts) were eligible and for CA19-9, 439/592 pts (cet arm: 209 pts; bev arm: 230 pts). Baseline CEA (log) and CA19-9 (log) levels both significantly correlated with OS (p=0.008 and p<0.0001, respectively), but not with PFS (p=0.26 and p=0.15, respectively). For CEA and CA19-9 median time to nadir was comparable for both study arms, however in all patients CA19-9 nadir occurred earlier than CEA nadir (p<0.0001). Extent of CEA nadir significantly differed between treatment arms (cet arm: median: 83.0%; IQR: 40.9%-94.7%; bev arm: median: 72.3%; IQR: 26.3%-91.0%; p=0.003). A similiar trend was observed for CA19-9 nadir (cet arm: median: 64.3%; IQR: 13.4%-90.7%; bev arm: 47.0%; IQR: 1.7%-86.4%; p=0.085). In univariate analysis, a CEA decrease of more than 75% correlated with longer OS (33.2 vs. 22.9 mo; p<0.0001; HR 0.63; 95%Cl: 0.50–0.80) and PFS (11.7 vs. 9.0 mo; p=0.007; HR 0.67; 95%Cl: 0.62–0.93).
Conclusions: In this analysis, we demonstrate that a greater decrease of CEA during therapy correlates with longer survival and the depth of CEA decrease is significantly greater in the cetuximab-arm compared to the bevacizumab-arm. Clinical trial information: NCT00433927.
