美国进行的CALGB40101研究是一项2×2析因设计的试验。2012年发表于《临床肿瘤学杂志》（J Clin Oncol）的结果显示，对接受手术的0～3个阳性腋窝淋巴结乳腺癌女性患者，6周期的多柔比星+环磷酰胺（AC）或紫杉醇（T）辅助化疗临床结果不优于4周期（J Clin Oncol30:4071）。

6月16日在线发表于J Clin Oncol的CALGB40101试验探究了T单药辅助化疗是否非劣效于AC联合方案。研究纳入了3871例0～3个阳性腋窝淋巴结接受手术的乳腺癌女性患者，平均随访6.1年，发生437次复发事件后，T与AC相比的主要终点无复发生存（RFS）风险比（HR）为1.26[单边95%置信区间上限值（UCB）为1.48（＞非劣效性界值1.3）]，AC更有优势，不能得出T非劣效于AC的结论。

有266例患者死亡，总生存（OS）的HR为1.27，更有利于AC（UCB为1.56）。5年时估测AC治疗的RFS和OS率绝对优势分别为3%（91%对88%）和1%（95%对94%）。所有9例治疗相关死亡患者均接受的是AC方案，并包含在RFS和OS分析中。AC治疗的患者更常见血液学毒性，T治疗的患者更常见神经病变。

该研究未显示T非劣效于AC，且不可能随事件和随访时间的增加而改变。T较AC毒性小。

■同期述评

事后诸葛亮：看乳腺癌辅助治疗试验

加拿大多伦多大学帕梅拉古德温（PamelaJ.Goodwin），美国梅奥医学中心卡拉鲍尔曼（KarlaV.Ballman），加拿大麦克马斯特大学马克莱文（MarkLevine）

成功地进行Ⅲ期临床试验具有挑战性，尤其是在乳腺癌辅助治疗的情况下，即使最简单的研究设计，因疾病预后相对较好，事件率较低，因而需要样本量很大，随访期延长。而CALGB40101是一项设计较复杂的大型乳腺癌辅助治疗试验，旨在提供与临床实践相关的结果。

尽管我们认可该研究结果的解读，但在进行试验的过程中有一些重要的方法学问题，需要进一步讨论。首先，这是一个极为复杂的试验。采用析因设计应用1个数据集回答2个问题（6个周期辅助化疗是否优于4个周期；T是否非劣于AC方案）。但析因设计如要实现统计效力，必须2个治疗问题（治疗时间和种类）间没有相互作用，否则4组间应分开进行分析，导致每个问题的统计效力降低。从临床角度，6周期较4周期T对DFS的改善大于6周期对比4周期AC，因患者较难耐受6个周期AC的毒性。换言之，将2个AC组联合对比2个T组，是无效的，无统计意义的结果不能做解读。因而可能需改变统计方法，增加样本量。

CALGB40101选择非劣效性试验是合适的，常用于新治疗较标准治疗成本低、易施行或更安全的情况。非劣效性边界值（NIFm）的选择很关键。近期对肿瘤临床非劣效性随机试验的荟萃分析显示，预设的HR NIFm中位值为1.25。该试验选择的NIFm＜1.3，意味着研究者愿意放弃30%的RFS获益来断定T与AC等效。采用这么高NIFm的风险是所谓的阳性结果（如显示为非劣效）可能导致实践的改变。所幸的是，尽管入组较慢且未完成，还是获得了明确的结果，HRUVB为1.48，即使完成入组，UVB＜1.3的几率不到5%。显然，T较AC未显示非劣效性，不能作为替代治疗的推荐。

该试验入组慢导致提前终止，入组慢与研究进行过程中几次改变方案[AC改为密集给药、增加纳入腋窝淋巴结1～3个阳性患者、人表皮生长因子受体2（HER2）检测和靶向辅助治疗]有关，尽管这种调整反映了很好的临床试验实践，但增加了设计的复杂性，使结果的解读变得模糊。

CALGB40101未考虑到已有研究显示多药化疗优于单药。此试验结果对目前实践的普及性有限，因为很多女性患者既接受了紫杉类也接受了蒽环类药物。T潜在性劣于AC的结果确实不支持早期乳腺癌患者弃用蒽环。

设计具有改变临床实践潜力的研究仍具挑战，需要在严谨性与可行性和成本间进行平衡和妥协。目前的研究环境已不允许拖延入组过程。简洁明了的设计和快速入组可能产生与临床最相关的结果。

■国内专家点评

乳腺癌单药T替代AC辅助化疗仍证据不足

山东大学齐鲁医院乳腺外科  杨其峰  李小燕

乳腺癌是实体瘤中化疗最有效的肿瘤之一，目前常用的化疗药物有环磷酰胺（C）、甲氨蝶呤（M）、氟尿嘧啶（F）、多柔比星（A）、表柔比星（E）、紫杉醇（T）等，常用的联合方案已由最初的CMF方案发展到今天常用的CAF，AC，AC-T，TAC等组合。

虽然美国国立综合癌症网络（NCCN）指南针对乳腺癌的病理类型有不同的一线、二线化疗方案，但由于临床医生的个人偏好，目前乳腺癌术后一线化疗方案选择仍存在很大的差异。不同的化疗方案及其周期的长短都可能会影响疗效，化疗方案及周期的选择仍是临床研究的热点。

CALGB40101研究在0～3枚阳性腋窝淋巴结的乳腺癌患者中试图解决两个问题：第一，6个周期的术后辅助化疗是否优于4个周期；第二，辅助化疗单药T方案是否非劣效于AC联合方案。

针对第一个问题，研究结果显示，在0～3枚阳性腋窝淋巴结的乳腺癌患者中，应用6个周期的T或AC方案患者生存率并不优于4个周期的疗效，这与该课题组之前的报告结果一致。目前含有蒽环类药物的AC化疗方案已广泛应用于临床，研究结果提示4周期AC足够，6周期方案不增临床效果且可能给患者带来更大的毒性。

针对第二个问题，本文结果表明单药T辅助化疗未显示不劣于AC方案，T方案的毒副作用更小。AC方案中蒽环类药物最主要的副作用是心脏毒性，在此研究之前紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的作用还不确切。在转移性乳腺癌中，某些研究显示单药化疗患者生存率与多药强化的疗效相近。但CALGB40101研究提示，对0～3枚阳性腋窝淋巴结的乳腺癌患者，单药T不能作为辅助化疗的标准方案来推荐。研究者支持4个周期AC为目前标准辅助化疗方案。

笔者认为，本研究的问题在于选取的人群是0～3枚阳性腋窝淋巴结的早期乳腺癌患者，如果运用目前NCCN指南的分子分型标准，对很大一部分患者会不建议化疗，这部分早期乳腺癌患者本身预后良好，且缺乏术后联合内分泌治疗的分析等无疑会对两组对比结果产生影响。

鉴于术后辅助化疗效果的预后会受到众多因素的影响，而术前新辅助化疗可以直接观察原位实体肿瘤的疗效，及时进行合理的疗效评价并调整后续化疗方案。因此通过新辅助化疗临床研究有望为乳腺癌患者单一或联合化疗方案的个体化选择提供更直接有力的证据，并解决乳腺癌新辅助化疗单药T对比AC的几个疗程效果最佳的争议。

我们的前期研究结果发现，新辅助化疗后达到病理完全缓解（pCR）的患者，其OS率、无病生存率和RFS率相较于未达到pCR的患者均有明显提高。通过新辅助化疗评价T方案和AC方案的疗效差别，以pCR为观察指标不失为一个很好的研究方案。